일본산업뉴스요약

암 치료: 제2부 CAR-T의 충격 (6)
세포에「자살」유전자 투입해
CAR-T의 폭주∙오폭 시 즉시 중지

올 5월, 다이이치산쿄(第一三共)사에 반갑지 않은 뉴스가 전해져 왔다. 다이이치산쿄가 일본에서 개발을 준비하고 있는, 미국 Kite pharma(캘리포니아 주)의 CAR-T를 이용한 혈액암 환자의 임상시험에서 뇌부종의 부작용이 발생했다는 것이다. 뇌부종이란 뇌가 수분으로 팽창하는 증상으로, 환자는 사망하고 말았다.

-- 환자의 사망으로 임상시험 중지 --
「카이트 파마의 CAR-T는 타사에 비해 안전하다고 알려져 있었다. 사망 사례가 발생했다는 것은 앞으로의 연구에 부정적 요소이다」라고 다이이치산쿄의 고가(古賀) 연구개발부장은 말한다. 90%라고 하는 CAR-T의 높은 효율성에 착안해, 카이트사와의 공동 연구개발에 착수한 직후에 발생한 것이니만큼, 타격이 크다.

CAR-T의 임상시험에서 환자의 뇌부종 증상이 나타난 것은 카이트 파마가 처음은 아니다. 미국의 Juno Therapeutics사의 혈액암을 위한 CAR-T,「JCAR015」의 임상시험에서도 작년 이후부터 사망 사례가 연이어 발생, 38명 중 5명이 사망했다. 이때의 사망 원인도 뇌부종이었다. 사태를 심각하게 본 미국 정부는 임상시험의 중지를 명령했다.

이전에도 CAR-T의 임상시험에서는 환자가 두통이나 의식장애 등, 중추신경에서의 부작용을 의심되는 증상을 호소하는 케이스가 계속해서 나타났기 때문에, 연이어 발생한 환자의 사망에 대해 미국 정부가 조치를 취하지 않을 수 없게 된 것이다.

하지만, 이것으로 기존의 항암제에 비해 CAR-T가 위험한 치료라는 것이 증명된 것은 아니다. CAR-T의 임상시험은 현재 세계 각국에서 시행되고 있으며,「CAR-T로 사망할 확률은 뇌부종을 포함해 전체의 1% 정도이다」(도쿄대학 의과학연구소의 오자와 교수).

중요한 것은 이 1%를 어떻게 없앨 수 있을까일 것이다. CAR-T의 투여로 왜 뇌부종이 발생하는 것일까? 「그 원인은 아직 밝혀지지 않았다」(오자와 교수)라고 하지만, 알아낼 방법은 있다. 뇌에 물이 차는 뇌부종은 CAR-T의 투여로 인해 뇌에 염증이 발생했을 가능성이 높다. 이것이 CAR-T에 의한 것인지, 아니면 다른 세포에 의한 것인지, 그 직접적인 원인은 밝혀지지 않고 있다. 그러나 분명한 것은 부작용이 발생되었을 때 즉시 CAR-T를 체내에서 제거하는 것이 가장 유망한 대처방법이다. 만약, CAR-T의 뇌 공격이 염증의 원인일 경우, CAR-T를 없애버리면 염증은 낫게 되고, 뇌에 물이 차 팽창되는 것도 억제할 수 있을 것이다.

-- 약으로 스위치 ON, 부작용 억제 --
이러한 시점에서 주목 받고 있는 것이 도쿄대학 의학과연구소의 안도(安藤) 비상근무 강사의 연구이다. CAR-T가 폭주를 시작할 때 이를 제거할 수 있는 자살유전자를 T세포에 미리 저장해놓는 것이다.

그 방법은 이렇다. CAR-T는 유전자 조작 기술에 의해 T세포가 항체의「가변부(可變部)」에 암 탐지 레이더 기능을 갖도록 설계된다. 이 때, 스위치를 누르면 T세포가 자살(Apoptosis)하도록 또 다른 유전자 조작을 해두는 것이다. 이 스위치라는 것은 CID라고 하는 화합물로 제작된 약을 복용하는 것이다. CAR-T가 CID에 닿으면 자살 유전자가 가동하도록 설계해, 만약 예기치 못한 부작용이 발생한 경우 CID를 복용하면, 이것이 스위치가 되어 CAR-T의 폭주를 멈추게 한다.

-- 다른 아이디어도 존재 --
안도 비상근무 강사는 사실 이 자살 유전자를 CAR-T가 아닌, 다른 T세포요법으로 활용할 계획이었다. 그러나「CAR-T의 연구자들로부터 문의가 대단히 많이 오고 있어, CAR-T로의 응용에도 적극적으로 협력해나갈 것이다」(안도 비강근무 강사)라고 한다.

자살 유전자 외에도 부작용을 예방하기 위한 아이디어는 있다. 예를 들어, 정상세포를 해치지 않도록, 정상세포를 인식했을 때 공격 중지 지시를 보내는 CAR을 CAR-T에 추가하는 것이다. 또한, 특정 약을 복용하면 그것이 몸 밖으로 배출될 때까지의 시간 동안만 CAR-T가 활동할 수 있도록 CAR을 설정하는 방법도 있다. 앞으로 이런 다양한 방법이 개발될 전망이다.

CAR-T의 부작용 문제는 이번이 처음은 아니다. CAR-T의 임상시험이 시작된 2010년경, 연구자들을 가장 고민하게 만든 것은「사이토카인 방출 증후군(CRS)」이었다. 투여된 CAR-T가 암을 공격할 때, 사이토카인이라는 염증 관련 물질을 방출하는 증상이다. 사이트카인은 CAR-T가 가진 암을 없애기 위해 가지고 있는 무기 중 하나로, 암을 공격하는 것은 당연하지만, 공격하면 안 되는 다른 정상조직을 공격하는 등의 악영향을 준다.

CAR-T의 투여 후 CRS가 나타나기까지는 수 시간에서 2주일이 걸리다. 증상은 발열 및 저혈압, 호흡부전 등이 대표적이지만, 중증의 경우, 인공호흡 장착도 필요하다. 일본에서 CAE-T 개발을 추진하고 있는 Novartis Pharma의 쓰루마키(弦巻) 개발본부 매니저는「지금까지의 해외 사용 실적을 통해 본다면, 소아 급성 림프성 백혈병 환자의 90%에서 CRS가 발생하고 있다」라고 한다.

CRS로 인해 환자가 사망하는 사례도 발생했다. 이 난제에 해결책을 제시한 것은 사실은 일본의 연구이다. CRS의 주원인인 사이트카인이 인터루킨-6(IL-6)이라는 사실이 밝혀진 순간, CAR-T 연구자들의 뇌리에는 쥬가이(中外)제약의 항 류머티즘약「악템라(Actemra)」가 떠올랐다.
 

IL-6는 1980년대에 오사카 대학 연구팀이 발견. 쥬가이제약이 이것을 무효화하기 위한 약품 개발을 추진해, 2005년에 악템라라는 이름으로 세상에 내놓았다. 악템라는 IL-6보다 먼저 IL-6가 결합되는 곳으로 가, 사전에 차단하는 작용을 한다. 악템라를 CRS의 환자에 투여한 결과, 증상은 크게 개선되었다. 현재 악템라는 CRS의 제 1 선택약이 되고 있다.

CAR-T가 우수하다고 해도 만능 치료법이 될 순 없다. 약인 이상 부작용은 있다. 그 부작용을 낮춰, 사람의 건강을 지키는 해결사로 어떻게 만들어나갈 것인지, 이에 대한 연구는 한동안 계속될 전망이다.

 -- 연재 끝 --