Bio Industry_2016.10_Bio Review (p3~9)

생체재료를 사용한 인공혈관의 개발동향
(An Overview of Artificial Blood Vessels Prepared by Biological Materials)
Seiichi Funamoto외 2명 / 도쿄 의과치과대학 생체재료공학 연구소

지금까지 생체재료(Biological Materials)라는 것은 콜라겐, 젤라틴 등의 정제단백질 또는 화학 결합된 생체재료를 가리켰다. 최근, 새로운 가공 프로세스인 탈(脫)세포화 및 생체내의 소재를 구축하는 기술이 제안되어, 생체재료에 대한 사고방식이 크게 넓혀지고 있다. 이 글에서는 인공혈관에 초점을 맞춰, 최근의 생체재료의 응용에 대하여 소개하겠다.

1. 머리글

순환기질환, 특히 관상동맥질환은 세계에서 사망원인의 주요원인 중 하나이다. 순환기 질환의 치료에 필요한 인공혈관이식은 연간 60만 건 이상이 실시되어, 대ㆍ 중 구경(내경 6mm이상)에 있어서는 인공의 고분자재료 혈관에 의한 치료가 확립되어 있다. 그러나 관상동맥질환의 심폐바이패스 수술 등에 사용되는 소 구경(小口徑) 인공혈관(내경 6mm이하)에서는 조기혈전 형성 및 혈관협착 등에 의해, 안정된 이식성과를 얻는 인공혈관을 확보하지 못했다. 또한, 투석치료를 위한 Vascular Graft(혈관이식 편)용도 높은 실적을 거두고 있으나, 지혈성・내구성 등의 관점에서, 더욱 기능이 뛰어난 인공혈관의 개발도 시도되고 있다.

현재, 소 구경혈관이식술의 이식혈관 이식 편(Graft)의 최적의 선택은 자가혈관이지만, 환자의 부담이 크고, 선택 가능한 혈관이 한정되어 있어 재수술의 경우, 대체 혈관부족 등의 문제가 있다. 사람의 혈관이식으로 동결 보존된 타가 혈관이식이 실시되고 있으나, 자가혈관과 비교할 때, 개존율(開存率)이 떨어지고, 공급량도 부족하다. 고어텍스(Goretex), 다크론(Dacron)등의 고분자재료로 인공혈관의 소경구 부분으로 사용하는 것은 혈전 형성 등의 문제가 있어, 이식을 실시하는 경우가 적은 편이다.

이러한 문제를 해결하기 위하여, 재생의료 및 조직공학(Tissue engineering)을 이용한 소 구경 인공혈관의 개발이 시도되고 있다. 예를 들어, 세포 시트를 이용한 인공혈관 제작이 이루어져, 생체혈관과 같은 역학적 특성을 가지고 있으며, 개존성도 높은 소 구경 인공혈관을 얻을 수 있지만, 작업 기간이나 비용 면에서 개선해야 할 문제가 많다. 또한, 세포를 포함한 재생의료 형의 인공혈관은, 일본에서는 자가세포의 응용이 원칙이며, 타가세포를 포함한 인공혈관을 사용하는데 몇 가지 어려움이 따른다. 따라서, 응급 시 사용하는 것은 적합하지 않는 등의 문제도 생긴다.

이러한 재생의료 타입의 인공혈관의 우수한 성능을, 세포를 포함하지 않은, 즉, 소재만으로 구성된 인공혈관으로 실현하려는 시도가 나오고 있다. 이것은 이전에 서술한 고어텍스, 다크론 등의 합성고분자로 바뀌어, 생체재료를 사용하는 것이다. 이 글에서는 동물조직 재료를 중심으로, 최근의 생체재료로 만든 인공혈관에 관해 설명하겠다.

2. 생체재료의 최신 동향

생체재료는, 오래 전부터 콜라겐, 젤라틴, 키틴/키토산, 명주(실크) 등이 의료용 재료로 사용되어왔다. 이러한 재료를 사용한 인공혈관의 개발도 오랜 역사를 가지고 있지만, 최근에는 고도화된 프로세스로 인해 정밀한 제품 제작이 가능해져 몇 가지 연구가 주목을 받고 있다. 또한, 생체 재료는 원래 세포로 만들어진 것이기에, 배양세포, 또는 생체 내 세포에 세포 외 메트릭스(Extra cellular Matrix; ECM)를 생산하려는 시도도 있다. 게다가, 생물 조직이나 장기에서 세포를 제거한 탈(脫)세포화 조직이 제안되어, 유럽에서는 단순 조직(피부시트, 소장(小腸)분립체, 골(骨)메트릭스 등)이 이미 임상에 응용되고 있다. 여기에서는 생체재료인 탈세포화 조직에 관해 간략하게 소개하겠다.

2.1 탈세포화 생체 조직
탈세포화 생체 조직이란, 말 그대로, 사람, 또는 돼지나 소 등 동물의 조직ㆍ장기에서 세포를 제거한 조직을 뜻한다. 생체 조직ㆍ장기는 주로 세포와, 콜라겐이나 히알루론산 등의 세포 외 메트릭스(ECM)로 구성되어, 각 조직ㆍ장기에 따라 세포의 종류나 ECM의 구성 물질이 다르다. 조직이식이나 장기이식의 좋은 성과를 생각하면, 생체조직(ECM)이 우수한 이식 재료라는 것을 알 수 있지만, 임상에 있어, 자가조직 이외의 것이 사용되기 위해서는 세포표면에 표시된 도너(Donor)와 레시피엔트(Recipient)의 항원 및 항체를 적합하게 만들 필요가 있다.

거부반응의 주된 요인은 이식된 장기나 조직 안의 세포 표면에 존재하는 항원이 도너의 면역 기능에 의해 이물질로 인식되기 때문에, 타인이나 동물의 조직ㆍ장기를 이용하기 위해서는, 이물질이라고 인식되지 못하게끔 가공처리 할 필요가 있다. 항원을 불활성화하는 방법으로는, 항원을 인식하지 못하게 하는「화학가교처리」가 주로 사용되어 왔으나, 항원의 주원인인 세포를 제거하는 새로운 기술인「탈세포화 처리」가 개발되었다.

3. 생체재료를 이용한 인공혈관

3.1 실크
생체의 의료용 재료로써 오래 전부터 사용된 실크이지만, 요즘엔 프로세스의 고도의 발달로 새로운 응용에 대해 보고되고 있다. 인공혈관에 관해서는, 명주실을 관 형태로 엮은 인공혈관이 보고돼, 1.5mm의 소구경 혈관이 쥐의 복부 대동맥에 이식되어 일년 이상의 개존이 보고되었다. 명주실 자체에는 항 혈전성(항혈액응고 작용)이 없다고 인식되어 있어, 이러한 메커니즘은 흥미를 끈다. 이처럼 소구경 인공혈관 소재로써의 실크의 가능성이 검토되고 있다.

3.2 세포ㆍ생체를 이용해 조제한 세포 외 메트릭스(ECM)
3.2.1 세포 및 생체 반응을 이용해 조제한 ECM에 의한 인공혈관

일본 국내에서는 투석용 인공혈관으로써 합성고분자 인공혈관만이 판매되고 있으나, 구미에서는 생체 인공혈관이 판매되어, 사람으로의 임상에 응용되고 있다.

Humacyte사(미국)은 사람의 조직 뱅크인 사람의 세포를 사용해, 사람 세포 인공혈관을 제작하고 있다. 또한 생체 내에 매립된 이물질 주변에 피(被)포화(캡슐화)가 생기는 점을 이용해, 동물에 금속봉을 심어 캡슐화 반응을 유도해, 생체 밖으로 나오게 한 뒤, 탈세포화ㆍ가교반응 등을 실험해 얻은 인공혈관(Omniflow II, LeMaitre사: 프랑스)도 개발되고 있다.

3.2.2 생체조직을 이용해 조제한 ECM에 의한 인공혈관
구미에서는 다양한 생체조직 탈세포화혈관이 연구ㆍ개발되고 있다. 특히 혈관 길이를 길게 채취할 수 있는 소의 조직을 이용해 다음과 같은 탈세포화 혈관이 보고되고 있다.

Artegraft(Artegraft, Inc: 미국)은 소의 경동맥을 계면활성제로 탈세포화한 제품으로, 주로 투석용 인공혈관, 혈관패치 등에 적용되고 있다. 또한, ProCol(CryoLife, Inc: 미국)은, 소의 장간막 정맥을 Glutaraldehyde로 가교한 제품으로, 주로 투석용 인공혈관, 관동맥 Bypass용 인공혈관으로 사용되고 있다.

한편, 국내에서도 계면활성제나 고압처리를 이용한 탈세포화혈관의 개발 연구가 진행되고 있다. 국립순환기병 연구센터 연구소의 마하라ㆍ야마오카 팀은 당뇨병성 하지 허혈에 대한 말단 우회술(Distal Bypass)로 이용하기 위해, 타조의 경동맥을 사용, 내경 2mm, 길이 30cm의 혈관 개발을 진행하고 있다.

도쿄 의과치과대학 생체재료공학 연구소에서도, 내경 1~4mm, 길이 약 10cm의 돼지 경동맥을 고압 처리로 탈세포화 처리하여, 기존의 계면활성제와 비교 검토하였다. 고압처리에 의한 단백질의 변성이 보고되고 있으나, 동맥의 주요 구성물질인 콜라겐과 엘라스틴은 저온의 조건으로 처리, 처리 후에도 구조가 유지되었다. 결과적으로, 구조의 변화를 최소화 할 수 있고, 생체혈관에 가까운 구조, 역학적 특성을 가진 탈세포화혈관을 만드는 것이 가능해졌다. 현재, 이러한 방법을 이용한 소 구경 혈관의 개발을 시도하고 있다.

4. 생체재료와 인공재료의 복합화 시도

원래, 재료의 복합화는 각각의 단점을 보완, 또는 기능을 부여하는 것을 목적으로 이루어진다. 생체재료와 합성재료의 복합화에 있어서는, 합성재료에 생체재료를 더해서 생체친화성을 부여하는 경우가 많아, 콜라겐이나 젤라틴 등의 생체유출재료가 높은 조작 능력을 바탕으로 일반적으로 사용되어 왔다.

한편, 탈세포화 생체조직은 높은 생체친화력을 나타냄과 동시에 기계적 강도가 어느 정도 유지되는 점에서, 대체 재료로써 검토되고 있다. 이소성(異所性)에서의 응용도 검토되고 있어, 대상 조직과의 컴플라이언스(Compliance)가 검토되어야 할 과제 중 하나이다. 이를 위해서는, 탈세포화 생체조직의 생체 친화성을 유지하면서, 대상 조직에 대한 컴플라이언스의 기술 개발이 필요하다.

본 항목에서는 타세포화 혈관의 이소성 응용으로써 합성재료와의 복합화에 의해, 컴플라이언스를 적합화시킨 사례를 소개하겠다. 대경구의 대동맥에서의 소구경 탈세포화 혈관을 만들기 위한 목적으로, 탈세포화 혈관의 생체친화성을 유지하여 인공 화이버를 피복 복합화하는 것으로 컴플라이언스를 적합화시키는 방법이다. 이것은 생체재료를 주재료로 하는 합성재료의 복합화에 의해, 기계적 강도를 보안하는 방법이며, 새로운 시도라고 할 수 있다.

탈세포화 생체조직은 지금까지의 생체 유출물과는 다른 새로운 생체재료로써 기대를 모으고 있으며, 필름이나 분말 형태로 가공되어 이소성에서의 응용이 검토되고 있다. 앞으로, 목적에 맞는 컴플라이언스에 관한 연구의 진전이 요망된다.

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