과학기술/기타

Nikkei Science_2018.11 생물학 요약 (p60-67)

생물학 “The Clock within Our Cells”
약의 효력을 좌우하는 세포 내 시계
생체 사이클을 고려한 의료
V Greenwood / 사이언스 라이터

[ Key concepts ]
생체 리듬에 맞춘 시간 치료
▶ 포유류의 유전자의 82%는 1일동안 발현이 주기적으로 증감한다고 추정되고 있다. 즉 생물학에는 시간적인 측면이 있다.
▶ 이런 사실은 의료에게 있어서 커다란 의미가 있다. 가장 넓게 사용되는 100종류의 약 중에서 56종류가 발현 리듬이 있는 단백질을 표적으로 하고 있다. 즉 투약시각이 약의 유효성에 있어서 중요하다는 것이다.
▶ 안전성과 유효성을 최대화하는 것을 목표로, 암이나 관절 류마티스 등에서 투약의 시간대를 조정하는 시도가 진행되고 있다. ‘시간 의학’ 이라는 새로운 분야이다.
▶ 하루의 리듬에는 개인차가 있으나, 환자마다 리듬을 파악한다면 최적의 투약 시각을 정할 수 있을 것이다. 그런 자세한 실시는 지금부터이다.

오래된 의학서적을 통해 특정 질병이 일내변동(日内變動)을 보인다는 것을 의사가 예전부터 인식하고 있었다는 사실을 알 수 있다. 5세기에는 로마의 의사인 아우렐리아누스(Aurelianus)가 천식발작은 밤이 되면 발생하는 경우가 많다고 기록되어 있다. 1568년에는 독일 의사인 비르숭(Wirsung)이 이것을 더욱 추려내어 오전 2시부터 해가 뜨기까지라고 지적하고 있다. 혈압이나 심박수에도 특정 리듬이 있어 가슴통증이나 심장 발작이 일어나기 쉬운 시간대가 있다는 것도 관찰되었다.

그런 예리한 관찰 기록과 함께 명기된 대처법은 오랜 시간 민간 요법의 경지를 벗어나지 못했다. 그로부터 수백 년 후, 생체리듬을 활용함으로써 치료 효과를 높이는 가능성이 드디어 과학적으로 검토되기 시작했다.

생물학자 할버그(Halberg)는 개인뿐만 아니라 개개인의 세포에 있는 생물학적 측정치의 규칙적인 변동에 관한 연구의 일인자로서, 이 분야를 ‘시간 생물학’이라고 이름을 붙였다. 그러나 당시에 그를 비롯한 시간 생물학자는 이 분야가 온전한 과학이라는 것을 다른 과학자 및 일반 사람들에게 납득시킬 필요가 있었다.

할버그가 피플지(誌)의 인터뷰에 응한 1978년, 세간에서는 바이오리듬(탄생일을 기준으로 그린 지성과 신체, 감정의 상태를 나타낸다고 하는 3개의 곡선)이 크게 유행했었다. 프로 풋볼 팀의 달라스 카우보이는 게임 전략을 세우는데 바이오리듬을 참조했다. 또한 배우 클라크 케이블이 죽음에 이른 심장 발작은 바이오리듬으로 예측되어있었다고 한다. 더 나아가 한동안 사람들은 태어나는 아이의 성별을 제어할 수 있다고 기대해 섹스의 타이밍까지도 바이오리듬에 따라 결정했다.

할버그는 자신의 연구는 ‘바보 같은’ 바이오리듬과는 전혀 관계가 없다는 것을 강조했다. 그는 피플지의 기자에게 “신체의 모든 기관계(系)에 주기가 있다”라고 말하고 있다(할버그는 2013년에 사망). “더욱 많은 주기를 발견해 측정한다면 유효하게 활용할 수 있다. 식사의 타이밍부터 항암제의 투약 시간까지, 생체리듬을 거스르지 않고 맞춤으로써 건강과 질병, 나아가서 생사를 좌우할 수 있는 가능성이 있다”.

당시 그의 주장에 대한 사람들의 반응은 상당히 회의적이었다. 과장된 이야기라고 생각했기 때문이다. 도대체 왜 암 치료가 타이밍 문제에 귀착하는 것일까? 피플지 기사는 할버그의 주장을 ‘과대망상’으로 보는 연구자가 있다는 것을 넌지시 흘렸다. 대부분의 생물학자에게 있어 하루 중의 시간대가 중요하다는 것은 이치에 맞지 않는 것이었다. 그러나 그들은 다양한 실험을 편리한 시간대에 실시해 굉장한 결과를 내었다. 또한 테스트에서 같은 결과가 나오지 않는 경우에도 그에 관한 설명을 많이 했다.

오늘날에는 실험 및 치료의 성공여부에 있어서 시각이 중요한 요인이라는 것을 연구자는 이해하고 있다. 그들은 현재 우리의 체내에서 시간을 각인시키는 회로를 조사하고 있다. 그것을 이해할 수 있다면 의사가 다양한 질병을 보다 효율적이고 안전하게 치료하는데 도움이 될 것이다.

-- 유전자 발현의 주기적 패턴 --
발현이 1일동안 증감하는 유전자가 드물지 않다는 사실이 전세계의 연구자에 의해 밝혀졌다. 1990년대 후반에는 광합성 세균인 시아노박테리아(남조류) 유전자의 80%이상이 생체리듬에 따라 단백질을 만들어 내고 있다는 사실을 알게 되었다. 시아노박테리아는 태양과 밀접한 관계가 있다는 이 발견은 이치에 맞는 것이었으나, 곧이어 파리나 마우스에서도 많은 유전자가 동일하게 주기성을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다.

2014년 현재의 신시내티소아병원의료센터에 소속되어 있는 호게네쉬(Hogenesch) 팀은 마우스의 12종류의 장기에 있는 2만개에 가까운 유전자 발현을 조사한 결과를 논문에 발표했다. 유전자 발현 레벨을 2시간마다 기록한 결과, 많은 유전자가 활동하는 “러시아워’가 존재하며 그것이 일출과 일몰 직전에 있다는 것을 알게 되었다. 또한 주기적 패턴을 가진 유전자 수를 조사하자, 그 확률이 게놈 전체의 43%에 달했다.

Google Scholar에 따르면, 이전에는 드물게 보이던 생체리듬에 따른 유전자 발현에 관한 논문들이 홍수처럼 불어남에 따라 호게네쉬 논문은 450회 이상 인용되었다고 한다.

캘리포니아 주 라호야(La Jolla)의 솔크 생물학연구소의 판다(Satchidananda Panda)의 연구 팀이 인간 이외의 영장류에 대해 조사, 2월에 사이언스지(誌)에 발표한 최신 연구에서는 포유류에 있어서 주기적 패턴을 가진 유전자의 비율은 82%로 추정되고 있다. 선행 연구와 수치가 다른 이유 중 하나로, 판다는 자신의 연구에서는 상당히 많은 조직으로부터 샘플을 채취한 것을 들고 있다. “이 결과는 상황을 완전히 바꾸는 것이다”라고 판다는 말한다. “즉, 게놈에는 시간적인 측면이 있다”.

우리의 신체가 다수의 작은 장치로 이뤄진 골드버그 장치(Rube Goldberg machine)라고 가정하자. 생명활동이 진행하기 위해서는 장치를 구성하는 톱니바퀴나 바구니, 스프링이 올바르게 배치되어 있지 않으면 안 되지만, 이번 발견은 모든 바구니나 스프링이 항상 존재하고 있다고 단정지을 수 없다는 것을 시사하고 있다. 경사대에 떨어뜨린 구슬이 도달하는 경로가 아침과 저녁이 다를 가능성이 있다는 것이다.

이런 시각에 의존하는 유전자 발현을 지휘하고 있는 것이 생체시계이다. 그 이름에서 뇌 안에 존재하는 단일 물체, 또는 단일 부위를 가리키지 않는다는 것을 알아챘을 수도 있으나, 실은 10개 정도의 단백질 집합을 가리킨다. 유전자 발현의 주기성이 발견된 것과 같은 시기에 생체시계에 대한 수수깨끼가 해명되었다.

현재는 빛에 반응하는 뇌 영역이 생체리듬의 페이스메이커가 되고 있으며 그곳에서의 지령에 의해 생체시계 단백질이 하루 동안에 증감되고 있다고 알려져 있다. 생체시계 단백질은 24시간 주기로 활동하는 다른 모든 유전자의 발현을 조정하고 있으며 어떤 단백질은 활성화하는 반면, 다른 단백질을 억제함으로써 세포 분열에서 대사까지 모든 것을 제어하고 있다. 생체시계 단백질은 체내의 거의 보든 세포에 존재하고 있다.

이 연구의 중요성은 점차 높아지고 있다. 2017년 노벨 생리학∙의학상은 야간에 세포 내에서 생성되어 주간에 분해되는 중추 생체시계 단백질을 발견한 3명의 생체 시계의 연구자에게 수여되었다. 중추 생체시계 단백질은 생체시계 전체를 움직이게 하는 중추적 역할을 한다. 이들의 발견은 생물 레벨에 있어서 어떠한 의학적 개입을 하는데 좋은 시간대와 나쁜 시간대가 있다는 것을 의미한다.

-- 독인가 약인가 --
타이레놀 등 상품명으로 판매되고 있는 아세토아미노펜은 위장한 위험 분자이다. 두통 및 근육통 등의 진통제로 가장 쉽게 손에 넣을 수 있지만, 과다 복용 시에는 간에 해를 입힐 우려가 있다. 과다 복용을 치료하지 않고 방치하면 수 일 안에 사망하는 경우도 있다. 미국에서는 아세토아미노펜의 과다 복용에 의해 연간 7만8,000명 이상 응급실로 실려가고 있다.

아세토아미노펜의 이 치사성이 복용시간에 관련하고 있을 가능성은 없는 것일까? 영국 워릭 대학의 시간약리학자 달만(Dallmann)의 연구 팀은 그 대답이 ‘예스’라는 것을 알려주는 흥미로운 증거를 마우스를 이용한 연구로 발견했다. 오전 중에 위험량의 아세토아미노펜을 마우스에 투여해도 전혀 이상이 없었으나, “동일한 양을 밤에 투여하자 간이 망가져버렸다”라고 달만은 말한다.

이 메커니즘은 다음과 같다. 생체시계의 중추가 되는 CLOCK과 BMAL1이라는 2가지 단백질은 간장에 있어서 하루 주기로 증감하면서 스위치를 넣어 전사인자(轉寫因子) DBP를 만들어 낸다. DBP는 450 Oxidoreductase(산화환원효소, POR)이라는 효소를 발현시킨다. POR은 약이나 알코올, 식품 중에 포함되어 있는 물질을 분해하는 간장 효소의 하나인 CYP2E1에 작용한다. 이것들의 간장 효소는 인간에게는 아침에, 야행성 마우스에게는 밤에 증가한다.

POR은 CYP2E1에 전자(電子)를 1개 준다. 인간(또는 마우스)가 아세토아미노펜을 복용하고 얼마 안 되었을 경우, CYP2E1은 아세토아미노펜의 분자에 부착된다. 아세토아미노펜은 산화되어 물을 방출해 상당히 위험한 독소로 변한다.

대부분의 경우, 이 독소는 오래 남지 않는다. CYP2E1와는 별도의 효소에 둘러 쌓여 항산화물질에 의해 무해한 물질로 분해된다. 그러나 그 항산화물질도 생체시계가 설정한 스케줄에 의해 생산된다. CYP2E1이 존재하고 또한 충분한 양의 항산화물질이 없을 경우에 아세토아미노펜이 들어 오게 되면 독소가 축적되어 큰 해를 입게 된다. 그 위험한 시간대가 마우스는 밤이며 사람의 경우에는 생리학적 작용이 같다면 아침일 것이다.

-- 하루의 리듬의 일반적인 약으로의 영향 --
이처럼 많은 게놈이 하루의 특정 시간대에만 단백질을 만들고 있으며 약이 그런 단백질과 상호 작용을 한다면 투약의 타이밍은 아세토아미노펜 뿐만이 아니라 많은 약제에 있어서 중요할 것이다. 실제로 2014년 호게네쉬 팀이 발표한 논문에 따르면 미국에서 가장 널리 사용되고 있는 100종류의 약 중 56종류가 발현 리듬이 있는 단백질을 표적으로 하고 있다. 그 중 절반은 체내에서의 반감기(약의 성분의 혈중 농도가 반감하기까지의 시간)가 6시간 미만이며 투약의 타이밍에 의해 약의 효력이 달라질 가능성이 있다고 생각할 수 있다.

-- 간세포의 리듬 --
-- 오더메이드 의료로서의 가능성 --
제약회사 및 임상의는 과학자만큼 열렬히 반응하지는 않는다. 동물실험으로 밝혀진 분자 메커니즘을 인간으로 확인하는 시험은 아직 이뤄지고 있지 않다. 또한 시간 생물학은 교육이 활발히 이뤄지고 있지 않다. 다시 말해, 이 정보를 마땅히 이용해야 할 사람들이 아직 그것을 이해하지 못하고 있다는 것이다. 제약회사의 입장에서 보면 투약 시간의 영향을 조사하는 시험에는 비용이 든다. 아침과 저녁으로 효과의 차이가 있는지 여부를 조사하기 위해 시험을 2중으로 실시하는 것을 생각해 보길 바란다. 모든 시간대에 대해서 조사하는 것은 더더욱 그렇다.

또한 문제를 복잡하게 하고 있는 것은 최적의 투약 시간에 상당히 개인차가 있을 가능성을 나타내는 증거가 있다는 것이다. 우리들의 몸은 모두 거의 동일한 스케줄로 움직이고 있으나, 그 중에는 늦거나 빠른 사람들도 있다. 코네리센은 도쿄여자의과대학의 오쓰카(大塚) 팀과 함께 고혈압 환자의 경우, 생체리듬을 개별로 모니터링 함으로써 각 환자의 최적 투약시간을 정할 수 있다는 사실을 발견했다. 레비의 암 연구에서도 환자 개인의 생체 사이클을 조사하는 것의 중요성이 밝혀졌다. 다만, 이처럼 자세한 레벨에서 환자의 생체 사이클을 파악하는 것은 쉽지 않다는 것이다.

그러나 개인차이가 단순한 불편함이 아니라 제약 기업에게 있어 호기로 작용할 수도 있다. 실제로 각 환자에게 맞춘 오더메이드 의료가 확산되고 있으며 생체리듬을 의료에 도입하는 것은 그것과 서로 잘 맞아 떨어진다. 투약 시간을 정하거나 시간이 지나면 작용하기 시작하는 약을 처방하는 것으로 환자 그룹으로부터 부작용을 없앨 수 있게 된다면 제약회사에게는 플러스 요인이 된다. 환자가 생체 사이클의 어디쯤에 있는 지도 간단하게 알 수 있게 될 것이다. 예를 들어 호게네쉬는 현재 환자의 피부를 면봉으로 닦아서 채취한 세포를 이용하는 평가 방법을 연구 중에 있다.

언젠가 우리들은 혈액형처럼 자신의 상세한 생체리듬을 인지하고 있는 상태에서 병원에서의 진료를 받을 수 있게 될 것이며 각자의 생체리듬에 맞게 언제 약을 복용해야 하는지를 기록한 카드를 소지할 수 있게 될 것이라고 스위스 쥬네브 대학에서 전사인자(轉寫因子)를 연구하는 시브라(Schibler) 교수는 말한다.

 -- 끝 --