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FOOD Style 21_2018.8 특집 요약 (p50-54)

식품 인자에 의한 비만∙지방간 예방
아사히카와(旭川)의과대학 오타 쓰구히토(太田嗣人) 씨

1. 머리말
비만이나 내장지방 축적의 억제는 이소성 지방을 감소시키고 2형당뇨병이나 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 등의 생활습관병을 예방하는데 있어서 중요한 어프로치다. 그러나 기존의 항비만약은 식욕 억제나 소화관의 지방흡수 저해 등 에너지 섭취를 저하시키는 것이 주요 작용이며 우울증이나 설사 등의 부작용이 적지 않다. 따라서 에너지 소비를 증대시켜 비만을 억제하고 안전성이 확보된 약제나 식품 인자가 요구되고 있다. 본고에서는 브로콜리의 새싹에 많이 포함되어 있는 설포라판이 갖는 비만억제 효과에 대해 저자들의 연구 성과를 소개한다.

또한 NAFLD의 진행형인 지방간염(NASH)은 인슐린 저항성이나 지방독성을 병태 기반으로 한다. 비만이나 내장지방 축적으로 간에 이소성 지방이 축적되고 지질 과산화는 증대한다. 이와 같은 간의 지방독성(Lipotoxicity)에서 발생하는 과잉 산화 스트레스를 기점으로, 염증이나 아포토시스, 섬유화가 발생하여 NASH로 진화할 수 있다.

그러나 NASH의 병태는 다인자에 의한 복잡한 메커니즘이 관여하고 있으며 최근의 임상시험에서는 식품에 많이 포함되어 있는 비타민E와 비교하여 유효한 약제는 드물다. 본고에서는 NAFLD/NASH에 유효한 식품 인자로서 기대를 받고 있는 카로티노이드에 관한 필자들의 연구에 대해 소개하고 싶다.

2. 설포라판과 그 표적
설포라판은 원래 암 예방 효과가 기대되는 성분으로서 해독효소 유도능을 지표로 산출된 천연 화학물질(파이토케미컬)이다. 또한 설포라판은 십자화과 식물(브로콜리, 무, 양배추 등)에 특징적으로 존재하는 이소시아네이트의 일종으로 특히 브로콜리의 새싹에 많이 포함되어 있다.

브로콜리에는 안정적인 전구체인 글루코라파닌으로 존재한다. 브로콜리 자체나 장내 세균총이 보유한 미로시나아제에 의해 활성체인 설포라판으로 변환된 후에 창자에서 흡수된다. 지금까지 설포라판이 보유한 항산화작용, 해독작용 및 항염증작용에 의해 발암성 물질, 알코올 및 활성산소종 등의 스트레스에서 세포∙조직을 보호하는 것이 실험 동물이나 사람에게 있어서 다수 보고되고 있다. 설포라판의 다채로운 생리 작용의 발현에는 산화 스트레스 응답 전사인자 Nrf2(NF-E2 related factor 2)가 깊게 관여하고 있다.

스트레스 비존재 하에서 Nrf2에는 Cullin3(Cul3)형 유비퀴틴 리가아제∙Keap1 복합체가 결합하여 항상 프로테아솜으로 분해되기 때문에 전사인자로서의 기능은 억제되고 있다. 한편 갖가지 스트레스나 설포라판의 존재 하에서는 Nrf2가 Keap1에서 유리되어 핵 내로 이동, 생체 방어에 관한 다수의 항산화∙해독효소 유전자의 발현을 유도한다.

또한 최근에는 당 및 지질대사, 염증성 사이토카인 등 비만의 병태와 깊게 관련된 유전자군의 발현 제어에서도 Nrf2가 중요한 역할을 담당하고 있다는 사실이 밝혀졌다. 그러나 비만에 대한 설포라판의 효과는 불명확한 점이 많고 저자들은 고지방식을 제공한 마우스로 그 효과를 검토하였다.

3. 설포라판의 항비만 효과
필자들의 실험에서는 브로콜리 새싹에서 열수 추출한 글루코라파닌을 사료에 섞어 마우스에게 먹였다. 추출 과정에서 새싹에 존재하는 미로시나제는 비활성화되지만, 경구 섭취된 글루코라파닌은 마우스의 장내 세균총에 있는 미로시나제에 의해 설포라판으로 변환된 후에 흡수되어 생리 활성을 나타낸다.

우선 저자들은 8주령의 웅성 C57BL/6J 마우스에게 고지방식 또는 글루코라파닌을 섞은 고지방식을 주고 체중과 체지방 조성을 비교하였다. 글루코라파닌을 섞은 고지방식을 준 마우스에서는 섞지 않은 고지방식을 준 마우스와 비교하여 섭취량에 변화는 없지만 체중 증가율이 약 15% 감소, 내장 지방량이 약 20% 감소, 지방간과 혈당치가 개선되었다. 또한 글루코라파닌을 섭취한 마우스는 체온이 약 0.5℃ 상승하였고, 체열 발생이 높아져 에너지 소비량이 증대하였다.

그 작용 메커니즘의 하나로서, 필자들은 글루코라파닌이 미토콘드리아 막에 존재하며 체열 발생을 담당하는 탈공역 단백질(Ucp1 : Uncoupling protein 1)을 백색지방조직에서 증가시킨다는 것을 발견하였다.

또한, 설포라판의 작용 표적인 Nrf2 유전자가 손상된 마우스의 경우는 글루코라파닌에 의한 항비만∙항당뇨병 효과, 에너지 소비의 증대 및 Ucp1 발현의 유도가 거의 완전하게 소실되었다. 이러한 지식은 설포라판에 의한 Nrf2 활성화가 Ucp1에 의한 체열 발생을 높여 에너지 소비의 증대를 매개로 항비만으로 작용할 가능성을 나타낸다.

4. NASH 치료약으로서의 비타민E
비만이나 내장지방 축적으로 간에 이소성 지방이 축적되어 지질 과산화는 증대한다. 이와 같은 간의 지방독성(Lipotoxicity)에서 발생하는 과잉 산화스트레스를 기점으로 염증이나 아포토시스, 섬유화가 발생하고 지방간은 NASH로 진화한다.

따라서 NASH의 진전에서는 산화 스트레스가 중요한 역할을 담당한다는 것이 알려져 있다. 비타민E는 자유 라디칼에 대한 스캐빈저이며, 다시설 대규모 임상연구에서 NASH 환자의 간기능, 간의 조직학적 개선 효과를 갖는다는 사실이 제시되었다. 미국 소화기병학회의 가이드라인에서 비타민E는 당뇨병 및 간경화를 동반하지 않는 NASH 환자의 약물 치료에 있어서 first-line에 위치하고 있다.

5. NASH에 대한 카로티노이드의 유효성
식품 속의 지용성 색소인 카로티노이드는 비타민E와 비교하여 강한 항산화 작용을 갖고 있다. 화학식 C40H56을 기본 구조로 하여 탄소와 수소로만 구성된 카로틴류, 그 이외의 크산토필류로 분류된다. β-클립토키산틴은 사람 혈중에 많이 존재하는 크산토필 카로티노이드이며 특히 귤에 많이 포함되어 있다. 귤 산지의 주민 약 1,000명을 대상으로 한 코호트 연구에서, β-클립토키산틴의 혈중 농도가 높은 편이 간기능치 상승 위험이 낮다는 사실이 보고되었다.

아스타잔틴은 해양에 널리 분포하는 녹조, 연어, 새우나 게 등의 갑각류의 골격에 많이 포함되어 있는 크산토필 카로티노이드로, 비타민E의 수백 배의 강력한 항산화 작용을 한다.

필자들은 동물실험을 통해 β-클립토키산틴과 아스타잔틴이 간조직에 지방이 축적하는 것을 감소시켜 마크로파지의 축적이나 림파구 침윤, 성상세포(Stellate Cell)의 과잉 활성화를 억제한다는 것을 밝혔다. 또한 NASH모델에서 β-클립토키산틴과 아스타잔틴은 간의 지방화와 과산화를 억제하여 마크로파지의 극성을 M1에서 M2로 이동시킴으로써 인슐린 저항성을 경감하고 NASH의 진전을 억제한다는 것을 보고하였다. 이러한 식품 유래의 카로티노이드는 이미 임상 검증이 이루어져 일정한 안전성을 확인하였다. 앞으로 NASH/NAFLD에서 임상 응용이 기대된다.

6. 맺음말
설포라판의 섭취가 비만이나 그에 동반되는 지방간, 혈당 증가를 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 설포라판의 주요 표적분자는 생체방어기구 Nrf2-Keap1계이며, Nrf2 활성화에 의해 설포라판은 에너지 소비를 증대시켜 비만을 억제한다. 그 결과, 염증이나 인슐린 저항성(인슐린의 작용부전 상태)을 개선시켜 생활습관병을 예방할 가능성이 있다. 설포라판은 브로콜리 유래의 식품인자이며 오랫동안의 식경험으로 그 안전성은 상당히 높다고 생각된다. 또한 경구 섭취에 의한 Nrf2 활성화와 항산화작용에 의한 세포보호 효과도 기대할 수 있기 때문에 특색 있는 신약 개발 시드가 될 수 있다.

한편, 식품 속의 지용성 색소인 카로티노이드의 일종인 β-클립토키산틴과 아스타잔틴은 비타민E와 비교하여 강한 항산화작용을 하며 지방간에서 NASH로 진전하는 것을 저지할 가능성이 제시되었다.

설포라판, β-클립토키산틴, 아스타잔틴은 모두 쉽게 접할 수 있는 식품 유래 성분으로 일정한 안전성은 담보되어 있다. 앞으로는 비만증이나 NAFLD/NASH를 대상으로 한 임상시험을 전개하고 싶다.

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