일본산업뉴스요약

Start Up Innovation/ Science
핵산 의약품을 세포 내에 전송
유전자 발현에 간섭해 치료

RNA(리보핵산) 간섭이라는 새로운 작용 시스템인 ‘siRNA’라고 부르는 핵산(核酸)의약의 상품화가 2018년에 시작되었다. 일본에서도 올해 안에 신약이 발매될 예정이다. siRNA 의약은 임상 개발 후기의 파이프라인도 증가하고 있으며 포스트 항체 의약의 유력 후보로 부상하게 되었다. 그렇다면 왜 급속도로 부상하고 있는 것일까?

-- 기반 개발 ‘차기 항체’를 겨냥 --
“창업 이래, 3,000억엔의 자금을 siRNA 의약의 개발에 쏟아 부었다. 주로 미국의 투자가로부터 4,500억엔의 자금을 조달할 수 있었기 때문이다”. siRNA 의약의 선두기업인 미국 앨나이램(Alnylam) 파마슈티컬스의 마라가노어 CEO는 말한다. 이 새로운 분야가 부상하게 된 이유는 리스크를 두려워하지 않는 투자가가 있었기 때문이다.

앨나이램이 2018년 10월에 세계 최초의 siRNA 신약으로서 미국에서 판매 인가를 받은 ‘온파트로(Onpattro)’는 트랜스사이레틴(transthyretin)형 가족성 아밀로이드 다발신경병증(ATTR-FAP)의 치료제이다. 이것은 희소 질환 치료제로서 시장은 작지만 “2018년에는 1,250만달러의 매출을 달성. 분석가는 2019년에는 1억3,000만달러로 확대될 것으로 예측한다”라고 마라가노어 CEO는 말한다.

-- 열쇠를 쥐고 있는 DDS --
siRNA 의약이 급부상한 두 번째 이유는 “조달한 방대한 자금을 약물 송달(藥物送達)시스템(Drug Delivery System, DDS)의 개발에 주저 없이 쏟아 부은 것이다”(마라가노어 CEO).

DDS는 isRNA 의약의 발전에 있어서 없어서는 안 된다. siRAN는 21~23개의 염기로 구성된 사슬이 2개 모인 2중가닥 RNA분자이다. 이 분자의 표면은 음으로 대전(帶電)하고 있으며 동일하게 음으로 대전하고 있는 인간의 세포와 반발을 일으켜 받아들여지는 일이 거의 없다. 이것이 siRNA 의약의 치명적인 약점이다.

세포 내에 전송되기만 한다면 siRNA는 스스로 염기배열과 대합(對合)하는 대표적 유전자로부터 전사된 메신저 RNA를 분석해 단백질 생성을 방해하게 된다. 이런 RNA 간섭을 일으켜 치료 효과를 발휘하는 시스템인 것이다.

지금까지는 시험관 내에서는 효과를 나타내는데 임상시험으로 약효를 나타내지 못해 좌절하는 경우가 많았다. 이것이 DDS가 중요해지는 이유이다. 만약 세포에 충분한 양을 보낼 수 있는 DDS가 만들어진다면 현재 세계 시장을 석권하고 있는 항체 의약에 버금가는 신약이 될 가능성이 있다.

siRNA는 신약 개발의 표적을 바꾸더라도 2중사슬 RNA라는 분자로서는 같은 존재이다. 다시 말해 분자의 물성이 바뀌지 않는다는 특성이 있다. 체내에 투여할 때의 대사 및 분포 등도 거의 바뀌지 않는다. 한번 기본적인 분자형을 결정하게 되면 폭넓은 표적을 대상으로 개발할 수 있는 신약 플랫폼 기술이 되기 때문이다.

-- 잠재력을 높여 --
항체 의약은 전세계에서 80품목의 상품화가 실현되었다. 세포 표면뿐만 아니라, 세포 내의 질환 표적을 치료할 수 있는 siRNA의 잠재력은 상당히 크다. 마라가노어 CEO는 “완전히 새로운 클래스의 의약품이 될 것이다”라고 자신감을 보였다.

온파트로(Onpattro)는 캐나다의 테크미라(Tekmira)로부터 도입한 나노리포좀을 DDS로 사용했다. 그러나 앨나이램은 이미 이것을 버리고 자체 개발한 Ga1NAc(N 아세틸갈락토사민)이라는 당사슬을 DDS로 하기 위한 개발에 집중했다.

이에 따라 1주일에 3번, 각각 70분 이상 필요했던 정맥 투여제제를 1년에 4번 투여하는 피하 주사제로 교체함으로써 환자의 QOL을 비약적으로 개선할 수 있었다. 사람에게 DDS의 효과를 확인해 9종류의 치료에 착수했다. DDS만 확립된다면, 플랫폼 기술이 될 수 있다는 무엇보다 확실한 증명이 된다.

다만, Ga1NAc가 siRNA를 송달하는 것은 주로 간장에서만이라는 한계도 있다. 마라가노어 CEO는 “간장은 사람의 장기 중에서 가장 큰 단백질 제조공장이다”라고 반론한다. 9정류의 임상시험은 모두 간장이 표적이다.

앨나이램의 뒤를 바짝 쫓고 있는 미국 디서나 파마슈티컬스(Dicerna)도 Ga1NAc를 이용하고 있다. 니토덴코(日東電工)도 리포솜의 한 종류로 간장의 세포에 효율적으로 흡수되는 DDS를 개발, 간경화 치료를 추진하고 있다.

siRNA의 가일층의 시장 확대의 열쇠를 쥐고 있는 것은 간장 이외의 장기에 전달하는 DDS의 개발이다. “안구 주사로 눈 질환을 치료하는 DDS, 그것에 대해 상세하게는 말할 수는 없으나, 척수내의 주사로 중추신경에 전달하는 DDS를 개발할 수 있었다. 영장류에서 약효를 보였을 뿐만 아니라, 투여 간격 또한 3개월 또는 6개월 1번이면 충분하다. 내년 정도에 임상시험을 시작하고 싶다”라고 말하는 마라가노어 CEO. 이상 단백질의 생성 및 축적이 일으키는 알츠하이머병 및 파킨슨병, ALS 등 폭 넓은 중추신경 질환의 임상시험이 가능해 질 것이다.

시장 확대의 엔진이 되는 DDS의 개발이 추진되는 가운데, Ga1NAc를 사용하는 siRNA의 임상시험이 투여 그룹의 사망률 상승을 이유로 2016년에 중단된 적이 있다. 신약의 숙명인 앞을 내다 볼 수 없는 부작용과의 싸움이 기다리고 있다는 사실을 명심해야 될 것이다.

 -- 끝 --