일본산업뉴스요약

주가이제약, 항체에 특화된 단백질 AI를 독자적으로 개발
아스텔라스제약은 확산 모델에 착안

최근, 단백질 AI(Protein AI) 개발에 스타트업뿐만 아니라, 제약사들도 적극적으로 나서고 있다. 일본에서는 주가이제약(中外製薬)과 아스텔라스제약이 첨단 단백질 AI 개발에 도전하고 있다. 주가이제약은 독자적 생성 AI를 선도적으로 개발, 아스텔라스제약은 기존의 언어 모델을 베이스로 독자적인 데이터 및 처리를 추가했다.

항체 의약품 개발에서 정평이 나 있는 주가이제약은 항체에 특화된 2종류의 단백질 AI를 독자적으로 개발했다. 항체 의약품 후보(리드 항체)의 배열을 생성하는 'MALEXA-LI(Lead Identification)'와 리드 항체를 최적화하는 'MALEXA-LO(Lead Optimization)'이다.

MALEXA-LI는 주가이제약이 2021년에 공표한 생성 AI이다. 단백질 언어 모델(pLM)을 선도하는 연구였으며, 아키텍처로는 당시 주류였던 LSTM(장단기 메모리)을 채택했다.

이어서 개발한 것이 MALEXA-LO. pLM으로 배열 데이터를 전(前)처리하고, 가우시안 프로세스 등 기존 방식의 기계학습을 통해 리드 항체의 항원 결합성이나 발현성·안정성 등의 물성을 최적화하는 것이다.

MALEXA-LI는 3회에서 다룬 몰큐어(MOLCURE), MALEXA-LO는 4회에서 다룬 레볼카(Revolka)와 공통점이 있다. 전자는 항체에 특화된 언어 모델이며, 후자는 기존 기계학습으로 단백질 특성을 최적화하는 방법이다. 목적이 같으면 사용하는 기법이 자연스럽게 비슷해지기 마련이다.

물론 차이점도 있다. 아키텍처로 MALEXA-LI는 LSTM을, 몰큐어는 트랜스포머(Transformer)를 채택했다. 또한 MALEXA-LO는 주로 기존 데이터를 사용해 최적화하는 반면, 레볼카의 경우, 실험을 통해 획득한 데이터로 최적화한다. MALEXA-LO는 항체를, 레볼카는 단백질 전반을 대상으로 삼는다는 점도 다르다.

MALEXA-LO는 실제 신약 개발에도 적용되고 있다. 주가이제약은 2024년 10월, MALEXA-LO로 최적화한 항체 'BRY10'의 임상 1상 시험을 개시했다고 발표했다. 발표 당시 주가이제약은 "MALEXA를 활용한 프로젝트가 처음으로 임상 개발 단계에 진입했다"라고 성과를 어필했다.

임상 시험은 주로 1상부터 3상까지 세 단계로 나뉘며, 주가이제약은 BRY10의 임상 1상의 목적을 "건강한 성인 남성을 대상으로 안전성, 내약성(부작용을 어디까지 견딜 수 있는지), 약물동태(약물의 생체 내 움직임), 면역원성(면역 반응을 얼마나 일으키는지)을 평가하는 것"이라고 밝혔다. 하지만 아쉽게도 주가이제약은 올 1월, BRY10 개발 중단을 발표했다. 중단 이유는 밝히지 않았지만, 임상 1상에서 얻은 데이터가 개발 지속을 뒷받침할 만한 내용이 아니었을 가능성이 있다.

이 건에 대해 주가이제약의 오타(太田) 모달리티기반연구부장은 "임상 시험 중단과 MALEXA-LO는 전혀 관계 없다. 기술로서는 충분히 목적을 달성했다"라며 MALEXA-LO의 유용성을 강조했다.

주가이제약은 현재, 독자적인 AI 개발 경험을 살려 pLM과 확산 모델을 비롯한 다양한 단백질 AI를 폭넓게 평가하고, 이러한 AI를 항체 의약품 개발에 활용할 수 있을지 여부를 검토하고 있다.

-- 복수의 제약사들이 AI의 계산 자원 공유 --
2회에서 설명했듯이 단백질에는 '아미노산의 나열을 나타내는 배열'과 '접힘에 의한 입체 구조'라는 서로 다른 면이 있다. 아스텔라스제약 디지털XR&D의 모리(森) 디지털리더에 따르면, 현재 단백질 의약품 개발의 기점이 되는 경우가 많은 것은 '구조'라고 한다. "최근 수년간 확산 모델이 주류로 자리 잡고 있다"(모리 디지털리더) 라고 한다.

확산 모델 기법인 'RFdiffusion'으로 단백질 구조를 추측하고, 그 아미노산 배열을 심층학습 모델인 'ProteinMPNN'으로 도출해 검증하는 방식이 일반화되었다. 확산 모델에 가까운 생성 AI 기법인 'Flow Matching'도 단백질의 구조 생성에 사용되기 시작하고 있다. 아스텔라스제약은 현재, 이러한 단백질 AI를 사용한 의약품 개발에 주력하고 있다고 한다.

아스텔라스제약은 '배열'을 다루는 pLM 개발도 추진해 왔다. 아스텔라스제약은 NVIDIA가 기존의 pLM을 개량한 'ESM-1nv'를 베이스로 항체용의 독자적 pLM인 'astABpLM'을 개발했다. 개발 시기는 "2023년 여름 경"(모리 디지털리더)이라고 한다.

아스텔라스제약이 astABpLM을 개발한 2023년은 Meta에서 단백질 AI를 연구하던 연구자들이 독립해 EvolutionaryScale을 설립한 해로, 단백질 AI가 주목 받기 시작한 시기이다. 아스텔라스제약이 독자적인 pLM을 개발한 것은 비교적 조기의 성과라고 할 수 있다.

다만, 아스텔라스제약은 현재 astABpLM을 사용하고 있지 않다. 그 이유에 대해 모리 디지털리더는 "지금은 기술의 진화 속도가 매우 빨라 우수한 모델들이 계속해서 등장하고 있기 때문이다"라고 설명한다.

아스텔라스제약이 단백질 AI를 구동하는 GPU(그래픽처리장치) 슈퍼컴퓨터를 다이이찌산쿄(第一三共), 오노약품공업(小野薬品工業) 등 다른 제약사들과 공동으로 사용하고 있다는 점도 특징이다. 그 틀이 바로 'Tokyo-1'이다.

Tokyo-1의 운용은 미쓰이물산(三井物産)의 자회사인 제우레카(Xeureka)가 담당하고 있다. 제우레카의 나가에(永江) 대표이사는 "Tokyo-1은 계산 환경뿐만 아니라 커뮤니티도 제공한다"라고 말한다. 제약사 간에 활용 사례와 노하우를 공유하며 기업의 경계를 뛰어넘는 토론을 지금까지 50회 이상 진행해 왔다고 한다.

Tokyo-1에서는 NVIDIA가 제공하는 바이오 신약 개발 플랫폼 'BioNeMo'를 사용할 수 있다. 이 플랫폼에는 독자적으로 단백질 AI를 개량하려는 사용자를 위한 프레임워크와 단백질 AI의 기존 모델을 손쉽게 호출할 수 있는 'NIM(NVIDIA Inference Microservices)'이라는 시스템이 갖춰져 있다. NIM에서 제공되는 모델들은 NVIDIA의 GPU용으로 튜닝되어 있어, 튜닝 전과 비교해 많게는 수배에 달하는 속도를 실현하고 있다고 한다.
 

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