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Nikkei Science_2017.11 특집 요약(p46-49)

암 면역요법의 브레이크스루
새로 등장한 CAR-T 요법, 그 실력과 과제
Mitsuru Miyata / 닛케이 BP 특명편집위원

환자로부터 채취한 T세포를 유전자 조작을 통해 공격력을 높인 후 다시 투여. 암에 대한 새로운 면역요법이 미국에서 승인되었다. 난치성 백혈병의 일종에 효과를 나타냈으나, 최대의 과제는 비용이다. 수술, 방사선 치료, 항암제에 이어 암 치료의 제4의 축이 된 면역요법에 새로운 무기가 더해졌다. 유전자 조작을 통해 인위적으로 사람의 T세포에 유전적 변형을 가해 강력한 항암작용을 부여한 ‘키메라 항원 수용체 T(CAR-T)세포’가 그것이다.

지난 8월 30일 미국 식품의약국(FDA)은 스위스의 노바티스가 개발한 CAR-T세포 ‘CTL019 (상품명 킴리아)’를 난치성, 또는 재발을 반복하는 B세포성 급성 백혈병의 치료약으로서 인가했다. 임상실험에서 높은 효과를 보임으로써 면역요법의 새로운 버팀목이 되어줄 가능성이 크다. 그러나 아직 커다란 2가지 과제가 남아 있다. 그것은 비용과 안전성이다.

[ Key concepts ]
양날의 칼, 높은 비용이 장애물
▶ 미국 식품의약국(FDA)은 젊은 층에게 많은 난치성∙재발 난치성 B세포성 급성 백혈병에 대한 새로운 면역요법에 사용하는 유전자 개변세포 ’CTL019’를 인가했다.
▶ CTL019(상품명 킴리아; Kymriah)는 환자의 T세포의 유전자를 개변(改變)하여 만든 것으로, 백혈병 세포인 단백질 CD19에 결합하여 암을 파괴한다.
▶ 임상실험에서는 80%의 환자에게서 백혈병 세포가 소실. 효과가 높은 반면, 그 중 절반에게는 심각한 부작용이 일어났다. 약 5,000만엔을 상회하는 고액의 비용도 해결해야 할 과제이다.

-- 면역요법의 신 시대 --
환자의 면역기능을 증강시켜 암을 공격하는 면역요법은 예로부터 다양한 시도가 이루어졌다. 암세포의 표면에 발생하는 펩티드를 인공적으로 합성해 환자에게 투여, 면역을 활성화시키는 암 백신 및 암세포를 죽이는 T세포를 몸 밖으로 추출하여 배양 및 증식시킨 후에 다시 이식하는 세포 요법 등이 있다. 그러나 그 효과는 확실치가 않아 면역요법이라는 용어 자체가 ‘효과 없는 치료’의 대명사가 되고 말았다.

그러나 최근에 들어 상황은 전혀 달라졌다. 2014년 7월에 악성 흑색종의 치료약으로서 제조 판매승인을 획득한 면역 체크포인트 저해제인 니볼루맙(Nivolumab)(상품명 옵디보)의 등장이 그 계기가 된 것이다. 우리들의 면역계에는 자신의 신체를 외부 물질로 인식하고 공격하는 것을 방지하는 ‘면역 체크 포인트’라고 하는 제어장치 구조가 존재한다.

신체의 세포 표면에 있는 수용체가 T세포의 표면에 존재하는 PD-1이라는 단백질과 결합하면 제동이 걸리게 된다. 그러나 자신의 세포로부터 만들어지는 암 세포에도 이 구조가 갖춰져 있기 때문에 암이 면역계의 공격으로부터 빠져나갈 수 있는 원인 제공이 되고 있다.

교토대학과 오노(小野)약품공업, 미국의 브리스틀마이어스∙스퀴브(BMS)가 공동 개발한 니볼루맙은 이 PD-1에 결합하여 면역 체크포인트를 차단한다. 말하자면 면역 브레이크를 풀어 각성시키게 된다. 그 결과, 환자의 T세포가 암을 인식하여 공격하게 된다.

암 변이에 맞게 공격하는 T세포로 바뀜으로써 기존의 화학 항암제나 분자 표적 항암제의 숙명으로 불리는 암 재발을 억제할 가능성이 있다. 실제로 지금까지의 치료 실적을 보면 치료를 받은 환자의 생존 비율을 그린 그래프가 어느 지점에서 평행선을 긋는다. 즉 치유된 환자가 나오기 시작한 것이다. 이미 국내외 6개사 이상의 제약회사가 면역 체크포인트 저해제를 상품화했으며 폭넓은 암 종류에 적용하거나 겸용 요법을 둘러싼 치열한 경쟁을 펼치고 있다.

그러나 면역 체크포인트의 저해제에도 아킬레스건이 있다. 암 종류에 따라 다르지만, 암 환자의 20~30%만이 효과를 보인다는 것이다. 치료효과가 없는 절반이상의 환자의 암 조직에는 실제로 암 세포를 공격하는 T세포가 들어 있지 않거나 들어 있다고 해도 적은 양이라는 것이 밝혀졌다. 애초부터 환자의 면역계가 암 세포를 인식하지 못하고 있다면 면역 체크포인트 저해제의 효과는 기대할 수 없다.

한편, CART-T세포는 단독으로도 혈액 암 등에 효과가 있으나, 면역 체크포인트 저해제와 함께 사용됨으로써 지금까지의 한계를 타파할 가능성을 내포하고 있다. 피폐한 암환자의 면역계를 재구축하기 때문이다. 향후 면역 체크포인트 저해제와 CART-T 세포요법이 양 바퀴가 되어 암 면역요법을 발전시킬 수 있을 전망이다.

CAR-T 요법으로 투여하는 CTL019는 한 눈에 봐서는 완전히 보통의 T세포이다. 단지 다른 것은 이 세포의 표면에 B세포성 백혈병 세포만을 지닌 단백질 ‘CD19’와 결합한 항체가 있다는 것이다. 이 항체를 ‘키메라 항원 수용체(CAR)’라고 부른다. CAR이 CD19와 결합하면 T세포가 활성화되어 활성 산소 및 세포를 상해하는 단백질을 방출하여 백혈병 세포를 사멸시킨다.

T세포에 원래부터 갖춰져 있는 T세포 수용체(TCR)도 백혈병 세포인 CD19와의 결합이 가능하지만 결합력이 약하다. 또한 환자의 T세포로부터 CD19에 결합하는 수용체를 가진 T세포를 선별하는 것도 어렵다. T세포를 체외에서 증식∙활성화하여 투여하는 방식이 부진했던 이유도 바로 이런 이유 때문이다.

-- 80%에서 백혈병 세포가 소멸 --
CTL019는 치험(治驗)으로 높은 주효율이 나타난 것을 계기로 각광을 받았다. 노바티스가 미국, 캐나다, EU, 일본, 호주에서 시행한 국제공동치험(ELIANA 시험)에서는 재발하거나 기존의 화학요법이 효과가 없는 등의 B세포성 급성 백혈병에 걸린 3세부터 23세까지의 환자 88명이 참여했다. 그 중, 병 상태가 악화되어 치험을 받지 못한 사람 등을 제외한 63명에게 CTL019를 투여한 결과, 어떤 형태로든 효과를 보인 사람은 90%가 넘었으며 83%가 암세포를 전혀 검출할 수 없는 ‘관해’에 이르렀다.

혈구수의 회복이 충분히 되지 않는 사람도 포함되어 있었으나, CTL019를 투여한 80%정도의 환자에게서 백혈병세포가 소실되었던 것이다. 효과적인 치료법이 없는 재발∙난치성 급성 백혈병에 대해 특효약이 될 가능성이 나타났다. 너무 좋은 성적을 받게 됨으로써 FDA는 인가를 앞당길 신속 심사를 실시했다. 빠르면 연내 안에 일본에서도 판매 승인 신청이 가능하게 될 가능성이 있다.

CTL019의 원료는 환자 자신의 T세포이다. 먼저 혈액으로부터 말소 T세포를 채취하여 세포증식시설(CPC)에 보낸다. 그 다음에 CD19와 결합한 CAR의 유전자를 인체에 무해한 유전자변형 바이러스를 사용하여 T세포에 도입한다. 그렇게 되면 유전자로부터 단백질 CAR이 만들어져 세포표면에 나타난다. 이것이 CTL019이다. 이대로는 세포수가 부족하기 때문에 배양으로 늘려 링거 백에 넣어 병원으로 반송한다. 치료 시에는 일반 링거처럼 환자에게 CTL019를 투여한다.

투여량은 체중 1kg당 260만개. 어른일 경우 약 1억5,600만개의 CTL019를 이식한다. CTL019는 분열 능력을 지니고 있어 환자 체내에서 증식한다. 따라서 투여량은 다른 재생의료제품에 비해 적게 들지만, 체내에서 어느 정도 늘어날지를 예측하는 것은 쉽지 않다.

안전성과 품질을 담보로 하고 있기 때문에 CTL019는 의약품과 동등한 GMP(우량제조범위)를 충족시키는 CPC(세포증식 시설)에서 제조한다. CTL019를 장거리 운송하는 기술은 아직 없으며, 노바티스는 치험을 시행한 각국에서 CTL019를 제조했다. 판매 인허가를 얻어도 필요한 CPC가 정비되어 있지 않으면 치료는 불가능하다. 현재, 각국에 존재하는 수탁 세포배양 기업과 제휴하여 상품화를 추진하고 있다.

일본은 국제 공동 치험에 참여했기 때문에 CTL019를 제조할 수 있는 CPC가 이미 있다. CAR-T요법 실시의 준비는 갖춰져 있다.

-- 엄습하는 부담감 --
FDA 승인으로 치료를 실시할 준비가 갖춰진 CAR-T세포이지만, 문제도 남아있다. 그 첫 번째 문제는 부작용이다. CTL019가 탁월한 효과를 보인 결과, 피부에서는 부작용이 발생했다. CTL019가 죽인 암세포로부터 방출된 물질이 환자의 세포에서 생리활성물질(사이토카인)을 대량으로 방출시켜 염증이나 쇼크 증세를 일으킨 것이다. 이것을 사이토카인 신드롬이라고 부른다. 얼마나 효과를 유지하면서 부작용을 줄여나갈 수 있을까가 임상 개발의 최대 난관이 되고 있다.

ELIANA 시험에서는 그레이드3 또는 4라는 심각한 부작용이 49%라는 절반의 환자에게서 발생했다. 한 번은 사망자가 나와서 CTL019의 치료가 중단되었다. 노바티스를 추격하는 주노 테라튜픽스(Juno Therapeutics) 및 카이트 파마(Kite Pharma)의 CAR-T세포의 치험에서도 각각 3명과 2명의 환자가 목숨을 잃었다. 9월 초에는 프랑스의 세렉티스의 치험으로 환자가 사망하여 FDA가 치험을 일시적으로 중지시켰다. 이렇듯 분명히 양날의 칼인 것이다.

노바티스는 치험 대상을 암세포가 적고 사이토카인 신드롬의 리스크가 낮은 백혈병 환자에 한해 한정시킴으로써 CTL019의 치험을 재개했다. 사이토카인의 일종인 인터루킨6의 작용을 줄이는 류마티스의 치료약(상품명 악테무라)으로 사이토카인 신드롬까지도 줄일 수 있었다. FDA는 8월 30일, 악테무라를 CAR-T용법의 부작용 방지약에 적응 확대했다.

앞으로의 도전은 고형 암 치료의 길을 여는 것이다. 그러기 위해서는 백혈병의 CD19에 상당하는 항원, 즉 고형 암의 세포 표면에만 존재하여 전산 세포에는 발견되지 않는 단백질을 찾을 필요가 있다. 예전부터 암 특이단백질로 알려진 CEA나 상피세포 성장인자수용체 HER2등과 결합하는 CAR-T세포의 임상연구가 시작되었으나, 실망적인 결과로 끝날 가능성이 있다. 새로운 후보로서 GD2 강글리오시드, 전립선특이항원(PMSA) 등에 결합하는 CAR-T세포의 개발이 진행되고 있다.

고형암은 암세포가 덩어리로 되어 있기 때문에 단일 암세포가 피 속에 떠다니고 있는 백혈병에 비해 훨씬 더 CAR-T요법이 어렵다. 실현하기 위해서는 세포상해성을 더욱 증강시킨 강력한 CAR-T세포의 창제(創製)가 반드시 필요하다. 암 세포 표면에 있는 특이한 단백질에 CAR-T세포가 결합했을 때 강력하게 활성화 할 수 있도록 디자인 할 필요가 있다.

실은 CTL019자체는 T세포의 시그널 전달계를 강화한 제2세대의 CAR-T세포이다. CAR 유전자만을 T세포에 도입한 제1세대의 CART-T세포에서는 전혀 효과를 얻지 못했다. 그러나 제2세대도 고형암을 공격하기에는 아직 세포상해성이 부족하다.

따라서 T세포의 면역반응을 가속시키는 사이토카인 등을 생산하는 제4세대가 개발되어 현재, 기초실험의 단계에 있다. 또한 올해 안에는 게놈 편집기술을 사용해 환자 자신의 T세포 수용체와 PD-1을 제외한 제5세대의 CAR-T세포의 임상연구가 미국에서 시작될 예정이다.

제5세대는 ‘잠들지 않는’ CAR-T세포이다. 제동 역할을 하는 PD-1이 처음부터 존재하지 않기 때문에 암세포가 면역 체크포인트 효과로 인해 T세포를 멈추게 할 수 없다. 부작용 위험도 늘어나지만, 고형암을 극복하기 위해서는 CAR-T세포에 도전하지 않을 수 없다.

최근 크게 확산되고 있는 게놈 편집을 사용한다면, 다수의 유전자를 높은 효율로 조작할 수 있으며 원하는 세포의 개발이 가능하다. 향후 CAR-T세포 개발의 열쇠를 쥐게 될 전망이다. 이번 CAR-T세포의 실용화에서 앞서나간 노바티스는 최신 게놈 편집기술, CRISPR-Cas9의 개발로 세계를 리드하는 벤처기업 중 하나인 미국 인텔리아 세라퓨틱스에 2014년 11월에 출자하여 제5세대 CAR-T세포 개발에도 미리 선수를 쳤다.

CAR-T세포의 최대 아킬레스건은 환자가 아닌, 의료 경제에서의 부작용일지도 모른다. 승인 직후, 노바티스 간부가 CTL019의 비용을 47만 5,000달러(약 5,200만엔)로 발표했다고 보도되어 미국과 유럽에서 파문을 불러 일으켰다.

각각의 의료에 대해서 비용대비 효과를 평가하여 영국의 국영의료(NHS)에서의 채불을 권고하는 영국국립의료기술평가기구(NICE)는 이미 CAR-T세포에 대해 해석을 시행하고 있으나, 상정가격은 30만 파운드(약 4,260만엔)이다. 이 가격으로도 NICE는 사용장려권고를 내리는 것은 어렵다고 판단하고 있다.

앞으로 노바키스가 유럽이나 일본에서 대폭적인 가격인하를 요구 받거나 사용제한에 직면하게 될 것은 피하기 어려울 전망이다. 트럼프 대통령 취임 이후, 약값 인하의 압력이 강한 미국 시장에서도 보험회사가 엄격한 평가를 내릴 가능성이 크다. 생존기간에 맞춰 분할 지급(리스 방식)하거나 효과가 있는 환자에게만 요금을 지불케 하는 방법 등, CAR-T요법은 비즈니스 모델의 혁신을 감행해야 할 필요성에 대면해 있다.

CAR-T세포의 비용을 낮출 방법 중 하나는 환자 자신이 아닌 타인의 T세포를 원료로 한 CAR-T세포를 만들어 내는 것이다. 그 분야에서는 오노(小野)제약이나 미국 화이자가 진출하고 있다. 물론 CAR-T세포의 제조 비용의 가일층의 삭감도 반드시 필요하다.

미국에 이어 CAR-T세포의 임상연구를 견인하고 있는 것은 중국이다. 북경의 인민해방군종합병원을 중심으로 미국과의 격전을 펼치고 있다. 이에 뒤쳐져 있는 일본에서도 다카라 바이오가 2017년 1월에 CAR-T세포의 치험 신고서를 제출했다. 오노약품은 벨기에 Celyad와 2016년 7월에, 다이이치산쿄는 카이트파마(Kite Pharma)와 2017년 2월에, 그리고 다케다 약품공업도 같은 9월에 벤처기업인 노일레-이뮨 바이오텍(Noile-Immune Biotech)과 각각 제휴를 맺고 CAR-T세포의 개발에 뛰어들었다. 허겁지겁 뛰어든 일본 기업의 진가가 도마에 오르게 되는 것은 이제부터다.

 -- 끝 --