기타

Nikkei Science_2017.9 특집 요약(p62-68)

유전학 “Unlocking the Mystery of ALS”
ALS(루게릭병)에 새로운 실마리
Antisense 의약의 가능성
Leonard Petrucelli 외 1명 / 메이요 클리닉 신경과학과 교수

새롭게 발견된 유전자 변이는 이 질병이 어떻게 운동 뉴런을 사정없이 파괴시켜 사람들로부터 운동 능력을 빼앗아 버리는지에 대한 단서를 제시해 준다. 오랫동안 치료법이 없었던 이 질병의 약물 요법(유전자의 발현을 억제하는 약제에 의한)에서의 단서로 이어질 것으로 보고 있다.
 

근위축성 측색경화증(ALS)은 예고 없이 엄습해 온다. 신경세포가 신체의 근육과 상호작용하는 능력을 파괴하는 질병으로써, 통증 없이 시작되어 비틀거리거나 움직임이 자연스럽지 못하고 발음이 부정확해지는 등의 미묘한 조기 증세를 동반한다. 이 증상들은 종종 알아차리지 못하고 그냥 지나치기 쉽다.

뉴욕 양키스의 전설적인 1루수 루 게릭이 명확한 이유 없이 시합 중에 공을 떨어뜨리거나 넘어지기 시작하기 전까지 일반 사람들에게 이 질병 자체는 거의 알려지지 않았다. 게릭은 14년간 2,130시합에 연속으로 출장한 철마(The Iron Horse)라는 별칭으로 불려졌으나, 1939년 6월에 ALS로 진단받아 다음달 양키 스타디움에서 통한의 은퇴식을 맞이했다. 그는 근육의 제어기능을 급속도로 잃어, 12월에는 명예의 전당 입회식에 출석하지 못할 정도로 쇠약해졌다. 서서히 엄습해 오는 마비로 인해 마지막에는 움직이지 못하게 되어 1941년 6월에 37세의 젊은 나이로 숨을 거뒀다.

현재, 미국에서는 연간 6,000명 이상이 ALS라는 진단을 받고 있다. 미국에서는 루게릭병으로, 유럽에서는 운동 뉴런 질환으로 알려져 있는 이 질병은 주로 50대에서 많이 찾아볼 수 있지만, 조금 더 빠르거나, 또는 늦을 경우에는 80대에 발병되는 경우도 있다. 발병되면 뇌와 척추에 있는「운동 뉴런」이라는 신경세포가 죽기 시작한다. 그 세포들은 뇌에서 척추를 통해 근육에게 신호를 보내고 있기 때문에 신경세포가 사멸됨으로써 동작이나 순발력, 말하는 능력이 손실되어 나중에는 삼킬 수도 없게 된다.

대부분의 증상에서는 뇌의 고차기능은 손상되지 않은 상태이다. 다시 말해, ALS 환자는 병이 무자비하게 진행되는 동안, 자신의 신체가 쇠약해지는 것을 보고 있을 수 밖에 없게 된다. 금방 휠체어가 필요하게 되며, 결국엔 누워서 지내게 된다. 의사소통 및 식사, 자가 호흡 능력을 잃게 되어 대부분은 3년~5년 이내에 호흡곤란으로 사망에 이르게 된다. 미국식품의약국(FDA)이 인증한 ALS 치료약은 생존 기간을 3개월 연장하는 글루타민산 차단제인 릴루텍 정(riluzole)뿐이며, 아직 근본적인 치료법은 없다.

[ Key concepts ]
게놈 해석으로 주목 받게 된 유전자 변이
▶ 근위축성 측색경화증(ALS)는 루게릭병으로써 널리 알려져 있는 신경 변형 질환으로, 뇌와 척수에서 전신의 근육으로 연결되는 신경세포가 피해를 입는다.
▶ 유전자 염기배열 결정기술의 발전에 의해 ALS의 유전자적 기반을 명확하게 해 주는 일련의 발견을 가져왔다. 서로 다른 많은 유전자가 어떤 것이든 변이를 하게 되면, 그 질병에 걸리기 쉽다는 것이 밝혀졌다.
▶ 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotides, ASOs)라는 합성분자를 사용해「유전자 사이렌싱(Silencing)」이 몇 가지 타입의 ALS에 대한 치료법 후보로써 부상하고 있다. 또한 조기 발견과 약물 요법이 개발을 서두르기 위해 진행중인 ALS를 평가하는 방법도 모색되고 있다.

-- 최초의 유전학적 단서 --
가족성 ALS환자(대부분은 이 질병을 다음 세대에 물려줄 가능성이 50% 있다)는 ALS환자들의 극히 일부만을 차지하고 있지만, 이 질병의 유전학적 기반을 해명하는데 커다란 역할을 해 왔다. ALS에 대해서 처음으로 알아낸 유전학적 관계성은 1993년에 가족성 ALS증상 사례의 약 20%에서 발견된 SOD1라는 유전자의 변이이다. SOD1 유전자는 항산화 효소「슈퍼옥시드 디스무타아제」를 코드화 하고 있다. 고 반응성 분자인 슈퍼옥시드를 보다 무해한 형태로 변환하는 효소이다.

연구자들은 최초, SOD1에서 이 변이가 효소의 항산화 능력을 떨어뜨리기 때문에 활성산소가 운동 뉴런을 공격할 것이라는 가설을 세웠다. 그러나, 25년이 흐른 현재, 거의 확실하게 그렇지 않다는 것을 알게 되었다. 이 변이는「독성 획득(Toxic gain of function); 유전자에 돌연변이가 생기면, 그 유전자에 의해 세포에 독이 되는 단백질이 만들어지는 것」으로 불리는 것을 유발하는 것으로 보이며, 이 효소가 평상시와 다르게 작용하는 것으로 보고 있다.

ALS환자를 병리 해부하면 그 대부분의 경우, 뇌에 전형적인 병변의 패턴을 찾을 수 있다. 운동 뉴런 속에 단백질이 응축된 덩어리가 공통적으로 쌓여있다는 것이다. 이들 뉴런의 기능을 최적화하기 위해서는 세포 속의 구성요소인 단백질이 원활하게 리사이클 될 필요가 있으나. ALS에서는 그 시스템이 고장 난 것을 알 수 있다.

ALS연구에 있어서의 커다란 난관 돌파가 된 것은 2006년, SOD1를 동반하지 않는 ALS증상의 검토를 통해서 얻을 수 있었다. 실제로 그런 환자의 전원이 운동 뉴런 속에 TDP-43이라는 별도의 단백질도 함께 응축되어 있는 것을 발견했다. TDP-43은 메신저 RNA(mRNA)의 활성을 억제하는 단백질군에 속한다. TDP-43은 mRNA에 결합되어 핵 내에서의 처리를 가이드하며, 세포 내에서 이동해야 할 장소로 그것을 운송하여 mRNA를 단백질로「해석」하기 위해 필요한 그 외의 중요한 기능을 담당한다.

ALS환자는 무엇 때문인지, 이 TDP-43단백질이 세포 핵으로부터 밖으로 꺼내져 주위의 세포질에 축적되기 시작한다. 이 TDP-43은 별도의 TDP-43을 세포질로 다시 끄집어 내기 위해 “흡입구”로써 작용할 가능성이 있다.  ALS의 대부분의 증상에서 TDP-43이 응축되어 있는 것을 알게 되어 유전학자는 이 단백질을 코드화 한 유전자 TARDBP로 눈을 돌렸다. 그렇게 함으로써 유전성 ALS환자의 몇몇 가족 중에서 희귀한 변이를 발견했다.

이 연구가 가지고 온 최대의 변혁은 RNA결합 단백질의 변화가 ALS를 일으키게 할 수 있다는 개념의 발견이었다. 그 후, RNA의 조절에 관여하는 단백질을 만들어 내는 ALS 원인 유전자가 몇 개 더 동정되었으며, 아직도 더 존재한다고 예상되고 있다. 2000년대 후반은 ALS 유전자학에서의 발견이 폭발적으로 진행되어, 매년 1~2종의 새로운 ALS 관련 유전자가 부상했었다. 그러나 가장 흥미로운 발견은 그 이후에 등장했다.

-- 발광하는 DNA 반복 --
그 발견은 유전성 ALS를 앓는 복수의 가족 연구에 의해 가능해졌다. 2011년, 2개의 연구 팀이 각각 희귀한 타입의 변이를, 역시 희귀한 이름의 유전자인 C9ORF72에서 발견했다고 보고했다. 이 유전자의 명칭은 9번 염색체 상의 72번째 오픈 리딩 프레임(어떤 단백질을 코드하고 있는 유전자의 일부)이라는 의미이다. 건강한 사람의 경우, 이 유전자는 GGGGCC라는 DNA의 짧은 배열을 포함하여, 그것이 2~23회 반복 된다. 이것에 비해, C9ORF72변이가 있는 사람에게는 이 배열이 수 백 회, 때에 따라서는 수 천 회 반복되고 있다고 한다.

그 후의 연구로, 이런 과도한 반복이 가족성 ALS증상 사례의 40~50%와, 산발성으로 보이는 증상 사례의 5~10%를 설명할 수 있다고 밝혀졌다. 흥미로운 것은 이 변이의 발견이 ALS와「이마관자엽치매(FTD)」와는 다른 치매에 유전학적으로 관련이 있다는 것을 알게 해 준 점이다. FTD는 성격 및 의지 결정의 변화가 특징인 질환이다.

C9ORF72 변이는 ALS 및 FTD, 또는 양쪽의 조합인 ALS-FTD를 일으킬 수 있다. 또한 보통의 TDP-43 단백질이 비정상적으로 응집해 축적되어 있다는 것은 C9ORF72 변이를 가진 사람의 뉴런의 경우이며, 이 2개의 이상 증상이 서로 연관되어 있다는 것을 보여주지만, 구체적인 것은 아직 명확하게 밝혀지지 않고 있다.

-- 반복을 단속해라? --

-- 산발성 ALS를 해결한다 --
가족성 유전 패턴이 확실하게 나타나는 ALS를 연구함으로써 이 질병의 배경에 있는 생물학을 보다 깊이 이해할 수 있는 길이 열렸다. 현재 최대의 과제는 산발성 ALS환자의 게놈 중에서 이 환자가 ALS에 걸리기 쉽게 만드는 변이를 동정(同定; 새로 만든 생물의 표본이나 어떤 생물을, 각종 도감이나 검색표 등에 의하여 비교 검토하여 이미 밝혀진 분류군 중에서의 그 위치를 결정하는 일)하는 것이다. 환자의 DNA 샘플을 채취하여 게놈의 정밀 조사를 통해 데이터를 얻으려는 노력이 세계 각지에서 진행되고 있다.

이 탐구를 위해 ALS환자의 게놈과 정상인의 게놈을「게놈 와이드 관련 해석(GWAS)」에 의해 쉽게 분석할 수 있는 마이크로 칩이 개발되었다. 이 칩은 일염기다형(SNP)라는 변이의 존재가 알려져 있는 게놈 영역에 초점이 맞춰져 있다. DNA의 1문자(염기)는 사람에 따라 다른 영역이다.  GWAS로 알 수 있는 것은 두 게놈의 상관 관계이며, ALS를 일으키는 원인을 특정할 수는 없지만, 보다 상세한 조사를 통해 의심쩍은 차이를 특정할 수는 있다.

-- 유망한 새로운 단서 --
ALS는 단순히 운동 뉴런의 사멸에 의한 질병이 아니라는 것을 시사하는 연구가 점점 늘어나고 있다. 뇌 및 중추신경계의 뉴런보다 다수의「글리알 세포(glial cell)」도 중요한 역할을 해내고 있다고 한다. 글리알 세포는 뉴런을 물리적으로 지원하는 것 외에, 뇌의 내부환경, 특히 뉴런이나 그 시냅스를 둘러싼 액체를 조절하는 역할 등 다양한 기능을 하고 있다.

SOD1 유전자 변이를 가진 실험 쥐를 사용한 최근의 연구는 놀라운 사실을 밝혀냈다. 글리알 세포 중의 변이 유전자의 움직임을 정지시켰더니, 운동 뉴런에 유독한 SOD1 단백질이 계속 존재하는데도 수명이 연장되었다. 이 질병은 운동 뉴런에 의해 유래하는 것이지만, 글리알 세포와의 왕래가 진행을 촉진시키고 있다고 보여진다.

글리알 세포가 유독성 인자를 만들어 ALS에 기여하고 있을 가능성도 있으나, 그 인자가 무엇이든 간에 어떻게 기능하는지는 알려진 바가 없다. 그런 인자(복수일 수도 있다)가 특정된다면 그 생산을 방해하거나 그 나쁜 시그널을 운동 뉴런으로 전달하는 능력을 방해하는 방법을 개발하여 ALS진행을 늦추거나 멈추게 할 수 있게 될 것이다.

ALS의 수 많은 원인을 해명하는 탐구와 함께, 그 질환의 진행을 평가하기 위해 도움이 되는 생체지표(biomarker)를 동정(同定)하는 연구도 속도를 내고 있다. 예를 들어 이상반복인 C9ORF72 유전자에서 생성된 단백질을 혈액이나 척수 등 쉽게 입수 가능한 체액 중에서 검출하는 것을 지향하는 노력이 이어지고 있다. 우리 일행(저자) 중 한 명(Petrucelli)은 지난 3월, ALS 환자와 ALS-FTD환자의 뇌척수액으로부터 그 단백질을 검출했다고 보고했다. 변이 유전자를 보유하고 있으나 증상이 없는 캐리어(보인자)에게도 검출되었다. 이런 측정은 조기 진단에 도움을 줄 가능성이 있다.

다른 연구는, ALS환자의 뇌에 축적되는 TDP-43 단백질의 응집체에 대해, 그것들이 운동 뉴런을 사멸시키기 전에 검출될 수 있도록 촬영기술의 개발에 초점을 맞추고 있다. 그런 생체지표는 어느 것이 되었든 임상시험에서 치료법 후보의 성공을 판단하기 위한 유용한 기준이 될 수 있다.

-- 소셜 미디어의 힘 --
과거 10년간에 걸친 ALS연구의 진보의 대부분은 대규모 게노믹스(Genomics) 연구에 참가하기 위해 자신의 시간과 DNA의 양쪽 모두를 자발적으로 제공해 온 많은 환자들 덕분이다. ALS환자와 그 가족들은 소셜 미디어를 통하여 일반 시민들의 관심을 불러모아, 진행 중의 연구 및 환자 서비스를 지원하기 위한 기부금을 모집해 왔다.

「ALS 아이스 버킷 챌린지」는 2014년에 보스턴 칼리지의 야구팀 주장으로 2년 전에 ALS로 진단 받은 프레이츠(Pete Frates)가 트위터에 관련 내용을 올리면서 인터넷을 통해 전세계적으로 유명해지기 시작했다. 그는 미국 ALS협회에 기부금을 모집하기 위해 머리부터 얼음물을 뒤집어쓰는 것을 친구들에게 권유하는 동영상을 페이스북에 올렸다. 이 캠페인은 페이스북의 CEO인 마크 주커버드, 마이크로소프트의 창업자인 빌 게이츠, 배우 오프라 윈프리 및 레오날드 디카프리오, 프로 농구선수인 르브론 제임스를 비롯한 많은 유명인들의 참여로 급속도로 확산되었다.

페이스북 사용자들은 이런 목적으로 자신들이 흠뻑 젖은 동영상을 8주간 1,700만개 이상 올렸다. 서포터들은 최종적으로 1억 1,500만 달러 이상을 조달했다. 그 중 67%는 연구를 위해, 20%는 환자와 커뮤니티의 지원으로, 나머지 9%는 계몽활동 및 전문 교육에 쓰여졌다.

ALS는 인정 사정없는 잔혹한 질병이다. 양키스 스타디움에서의 게릭의 감동적인 은퇴 스피치(그 곳에서 그는 자신을「지구 상에서 가장 행운아」라고 말한 것이 유명)와 그가 ALS로 진단받았다는 뉴스가 알려지기 전까지 그 질병에 걸린 환자들 대부분은 묵묵히 고통을 감수하고 있었다.

그러나, 지금은 프레이츠와 같은 사람들 덕분에 일반 사람들의 관심이 계속해서 높아지고 있다. 그 기폭제가 된 소셜 미디어 캠페인은 미국 ALS협회에 새로운 활력을 줌으로써 협회의 연간 연구예산도 3배로 늘어났다. 과학자들은 ALS생물학 지식이 앞으로도 폭발적으로 계속해서 늘어나, 문제의 유전자를 겨냥하는 네트워크를 확대해 나가는 것이 이 암살자를 내쫓기 위한, 보다 뛰어난 치료로 이어질 것이라고 낙관하고 있다.

  -- 끝 --