미래기술/미래전망/첨단산업

Nikkei Science_2017.7 특집리포트 요약 (p61-67)

 미래의 의료  
난치병과 싸우는 세균 로봇
세균의 DNA 개변을 통해 세균을 치료약으로
Michael Waldholz / 저널리스트

독소를 먹어버리는 몇 십억개의 극소형 머신을 복용하여 중병을 치료하는 치료가 수개월 이내에 시작된다. 이 머신은 금속부품 및 와이어, 플라스틱 부품으로 만들어진 평범한 기계가 아니다. 획기적인 치료를 수행하도록 철저하게 개조된 세균이다.

신흥 바이오테크놀로지 기업인 신로직(메사추세츠 주)에 의한 이 임상실험에서는 수 십억 개의 대장균을 포함한 정제 및 액제를 환자에게 매일 투여한다. 이 종류의 세균은 인간의 장 내에서 활발하게 활동하고 있으며, 가끔씩 감염 증세를 일으키지만, 평상시에는 해를 주지 않는다. 투여되는 대장균은 일반적인 균과는 달리, 그 DNA가 부분적으로 개선되어 있으며, 환자의 체내에 있는 유해한 암모니아를 꿀꺽 삼키도록 초소형 기계로 개조되었다.

신로직(Synlogic)의 유전자개변 대장균은 이 여분의 암모니아를 계속해서 집어삼킨다. 대장균은 원래 소량의 암모니아를 가져와서 그 질소를 증식을 위해 사용하고 있다. 그 대장균에 어떤 ”유전자 회로”를 넣어 개조했다. 회로는 일련의 유전자와 조절 역할을 하는 DNA 단편으로 이뤄져 있으며, 전자기기의 회로로 말하자면, 음량조절 버튼이나 ON∙OFF 스위치 등에 해당한다. 이 회로를 일반 대장균의 게놈에 주입시키면, 대장균은 암모니아를 대량으로 먹게 된다. 인간의 장내 환경의 특징인 저 산소 상태가 감지되면 스위치가 켜져, 암모니아를 한꺼번에 삼켜버리게 된다.

신로직의 유전자개변 대장균이 실험 쥐를 통한 실험으로 확인된 것과 동일하게 인간의 체내에서도 암모니아를 대량으로 먹어 치울 수 있다면 요소회로이상 증상 환자는 이 개변 대장균이 포함된 약제를 매일 계속해서 마시는 것으로 거의 증상 없이 생활할 수 있게 될 것이다. 미국에서 매년 100명 이상의 새로운 환자가 발생하고 있으며, 현 시점에서 적절한 치료법이 없는 난치병인 유전병을 이 유전자개변의 대장균을 이용하여 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.

[ Key concepts ]
치료하는 세균을 만든다
▶ 미생물의 DNA를 개변함으로써, 그 미생물을 특정의 상황에서 스위치가 ON∙OFF 되는 치료장치로 바꿀 수 있다.
▶ 이 개조에는 유전자 회로가 사용된다. 도선과 저항기, 콘덴서 등으로 만들어진 전기회로와 같이 단백질을 코딩하는 유전자 및 유전자 스위치를 연결해서 합친 것이다.
▶ 현재, 유전병의 치료 및 종양의 공격, 항생물질의 검출이 가능하도록 유전자 회로를 이용하여 세균이 새롭게 만들어지고 있다.

-- 공학적인 생물학 --
「전기기술자가 도선 및 저항기, 콘덴서를 사용하여 새로운 전기기기를 만들어내듯, 우리는 생물학의 한 부분인 유전자 및 단백질, RNA, 전사인자, 유전자 이외의 DNA단편을 조합한 특정의 기능을 만들어 낸다」라고 메사추세츠 공과대학의 의용공학교수로 이 분야에서 1인자인 코린즈(James Collins) 씨는 말한다.

전자기기는 유전자의 회로를 이해하기 위해 유용한 모델이라고 코린즈 씨는 지적한다. 에어컨의 사모스타트를 예를 들어보겠다. 서모스탯(자동 온도 조절기)은 기온이 상승한다는 입력을 감지하여 에어컨의 스위치를 넣는 출력으로 대응한다. 또한 기온이 떨어지면 서모스탯은 에어컨을 끈다. 세균 등의 단세포 미생물은 살아남기 위해 같은 방법을 사용하고 있다. 세포는 입력에 항상 주의를 기울이고 있으며, 예를 들어 경합하는 세포의 존재 등을 감지하면 그 적을 없애기 위한 천연 항생물질을 분비하게 된다.

2000년, 당시 보스턴 대학에 있었던 코린즈 연구실은 유전자를 조합하여「토글(Toggle) 스위치」를 만들었다고 보고했다. 이것은 같은 해 1월에 Nature 잡지에 발표된 2개의 인공 유전자 회로의 하나로, 나머지 하나는 프린스턴 대학의 연구팀 것이다. 이 2개의 보고에 의해 합성생물학은 시작되었다고 한다. 「세포의 파트를 골라, 기술자가 하듯 그것들을 이어 맞춤으로써 새로운 세포를 만들 수 있다고 밝혀졌기 때문이다」라고 코린즈 씨는 말한다.       

-- 살아있는 회로 --
유전자나 유전자를 ON∙OFF하는 DNA단편을 맞붙여 참신한 효과를 높일 수 있다. 이 DNA회로는 자전제품을 움직이는 전기회로와 같은 기능을 하여 세균 등의 미생물 안에 도입시키면 그 움직임을 제어할 수 있게 된다. 유전자 회로를 잘 설계해 도입한다면, 미생물을 살아있는 치료약으로 바꿀 수 있는 것이다.

-- 효소 결손증과 싸우는 세포를 만든다 --
요소회로이상 증상 환자는 어떠한 효소를 가지고 있지 않기 때문에 체내에 독성 암모니아가 축적된다. 생물학자는 대장균에 암모니아를 먹어 치우게 함으로써 그 질병을 치료하려고 하고 있다. 이 대장균은 알기닌이라는 아미노산을 양산하도록 새롭게 만들었으며 그 원료가 되는 암모니아를 포섭할 필요가 있다.

먼저, 여분의 알기닌의 생산을 억제하는 유전자를 OFF로 한다. 그 다음 FNR아러고 불리는 단백질에 자극을 받으면 스위치를 켜는 유전자를 더한다. 단, FNR은 인간의 장내 등 저산소 환경에서만 그 유전자를 자극한다. 이 유전자를 포함한 인공회로를 세균에 도입하면 세균은 암모니아와 저산소 레벨의 양방으로부터 자극을 받을 경우에만 스위치를 켜는 알기닌 제조 머신이 만들어 진다. 이 이원적인 제어에 의해 세균은 인간의 체내에서는 알기닌을 생성하고 산소가 풍부한 환경인 체외에 배출된 후에는 생성하지 않는다.

-- 연료 합성의 꿈 --

● 생물에 손을 대는 것에 따른 커다란 책임
합성생물학은 특유의 은혜와 리스크를 가져온다
K.M. 에스벨트/ 메사추세츠 공대

합성생물학자가 꿈꾸는 것은 살아있는 온갖 것들을 모든 사람이나 생물에 도움이 되도록 확실하게 다시 만들어 내는 세계이다. 이 꿈의 세계에서는 유전학을 사용하여 생물을「조건 A가 만족되면 동작 B를 시행한다」라는 형태로 프로그램 할 수 있다. 최근 실현이 임박한 사례를 들어보면, 특정 질병의 시그널이 존재하는 시기에만 약이 되는 단백질을 만들어 내는 것과 같은 세균을 프로그램 하는 것이다.

왜 화학물질이 아닌 생물시스템을 이용하는 것일까? 자연의 시스템은 과학자가 동경하는 복잡한 화학반응을 당연하게, 게다가 독성이 있는 물질도 외부로부터의 도움 없이 실온이나 체온으로 없애버리기 때문이다. 또한 살아있는 공장은 실리콘이나 금속으로 만들어진 장치보다 훨씬 에너지 효율이 좋다. 생물학적 프로세스는 빠르며, 깨끗하며 친환경적이다. 인간도 생태계도 살아있으므로 생물을 치료하는 최적의 방법은 살아있는 것을 사용하는 것이다. 그렇기 때문에 생물시스템을 사용해야만 한다. 진화하는 병원체와 싸우기 위해서는 진화하는 치료법을 사용할 필요가 있는 것이다.

그러나 우리들의 목적만을 위해 자연에 손을 대는 것은 문제가 있다. 우리의 마음대로 생물을 움직이게 하면 그 생물은 일반적이라면 복제를 위해 써야 할 에너지를 소모하게 되어 경합생물처럼 번식하지는 못할 것이다. 진화는 보다 빨리 복제하는 변이체를 항상 선택하며, 선택된 변이체는 이미 우리가 원하는 것은 하지 않는다. 생물의 최대 강점은 복제하여 진화하는 것이지만, 그것은 다시 최대의 난제를 불러 일으킨다.

이것을 회피하는 한가지 방법은 변화하는 능력에 제한을 설정하는 것이다. 특히 인위적으로 만든 변화가 야생으로 확대될 우려가 있는 경우에는 그렇게 해야만 한다. 예를 들어 비(非)천연 형 아미노산을 이용하는 접근방법이 있다. 세균내의 필수 단백질을 천연으로는 존재하지 않는 화학물질에 의존시키는 것이다. 비천연형 아미노산을 공급하지 않으면 그 단백질은 기능을 하지 않으며 세균이 무제한으로 증식될 우려도 없다.

또한, 진화를 제한시키는 설계도 가능하다. 현재의 개변세균은 복잡한 분자를 폭발적인 방출한 후 사멸하도록 프로그램이 되어 있으며, 그 분자의 생산에 관하여 진화적인 선택을 받는 경우는 거의 없다. 세포경로는 원하지 않는 부작용을 거의 없애도록 수정할 수 있다. 세포를 노리듯 개변된 바이러스는 침투해 들어 온 병원성 세균을 사멸시켜 병원체가 없어질 때까지 증식을 계속한다. 병원체가 완전히 없어지면 활동을 중단하여 환자에게 나쁜 영향을 미치지는 않는다.          

또한, 유전자 개변생물이 가져온 혜택이 그 위험을 상회한다는 것을 주의 깊게 인식할 필요가 있다. 실수는 반드시 일어난다. 따라서 합성생물학의 프로젝트, 특히 이 기술의 정당성을 세계에 납득시키기 위해 가장 먼저 주의해야 할 점은 가치적이어야 한다는 점이다. 바닐라 풍미를 조금이라도 저렴하게 만들기 위해 세포를 조작하는 것은 가능하지만, 그것은 인류와 환경에 있어서 아무런 도움이 되지 않는다. 그 시도는 신기술의 첨단 프로젝트라고는 볼 수 없으며, 그 기술을 충분히 정당화시킬 수는 없다. 한편, 암세포를 선택적으로 파괴하는 세포 및 당뇨병을 고치는 세포를 만든다고 한다면 모두의 지원을 받을 수 있을 것이다.

-- 세균 요법 --
이 치료를 구성하고 있는 것은 몇 십 년에 걸친 대장균 연구에 의해 발견된 유전자 부품으로 이뤄진 특별한 회로이다. 이 회로로 인해 암모니아로부터 질소를 얻어내어 세포증식에 활용하는 대장균의 평상시의 기능과는 달리, 대장균은 알기닌이라는 아미노산의 양산공장이 된다. 알기닌이 선택된 것은 생성하는데 다른 아미노산의 경우보다 많은 질소를 필요로 하기 때문이다. 알기닌을 만들기 위한 대장균은 질소를 찾기 위해 암모니아를 대량으로 흡수한다. 신로직의 대장균은「일반의 5,000배나 알기닌을 만들어 낸다」고 당사CEO인 라모스는 말한다.

이 회로에서는 FNR이라는 단백질에 반응하는 DNA배열이 스위치 역할을 맡고 있다. FNR은 에어컨의 자동온도조절기처럼 주위의 환경에 민감하며, 대장균이 저 산소환경에 대응하는 것을 가능하게 도와주고 있다.

종양의 깊은 곳에 항암제를 송달하기 위한 유전자 회로를 고안한 합성생물학자도 있다. 캘리포니아 대학 샌디에고 고교(校)의 헤이스티 씨는 살모넬라균 중 사람에게는 무해한 균주 속에 특별한 유전자 회로를 집어넣었다. 이 실험적인 치료는 일부의 세균이 종양 안에 상주하는 경우가 많다는 최근의 연구결과를 인용하고 있다. 혈류 속을 순환하고 있는 세균은 확실하지는 않지만, 종양으로 모인다고 추측되고 있다. 「종양의 환경이 면역계의 공격으로부터 자신을 지키는 안전한 피난장소가 되기 때문이다」라고 헤이스티는 말한다.

헤이스티의 유전자 프로그램은 살모넬라균에 2단계의 프로세스를 실행시킨다. 유전자 회로는 먼저, 세균 내에서 항암제를 만들도록 설계되어 있다. 그 다음, 종양내부에 잠입하도록 지시한다. 종양은 영양분을 얻기 위해 혈액을 내부로 끌어들이고 있으며, 세균은 혈액을 타고 그곳으로 운반된다. 그리고 그 순간에 살모넬라균은 회로의 지시에 따라 자폭한다. 균이 파괴되면 세균 안에 있던 항암제가 방출된다. 「마치 특공대와도 같다」라고 헤이스티는 설명한다.

이 회로는 신중하게 고안되어 있다. 아무것도 하지 않아도 세균치료가 스스로 계속되도록 몇 가지 유전자 부품을 추가한 것이다. 「살모넬라균이 종양 안에서 증식하여 특정의 밀도에 달하면 세균 스스로 그것을 감지하는『쿼럼 센싱(Quorum sensing)시스템』을 세균에 도입했다』라고 그는 말한다. 세균이 증식해서 밀도가 충분하게 높아지게 되면, 쿼럼 센서는 살모넬라균을 파괴시키는 단백질의 방출을 촉진시켜, 항암제가 뿌려지게 된다. 그 자살 행위로 살모넬라균의 대부분이 죽지만, 일부는 살아 남는다. 남은 세균은 다시 증식을 시작해, 그 리사이클은 몇 번이나 반복된다.

-- FDA 인증을 목표로 --
살모넬라균 요법은 더 많은 개선이 필요하다. 신로직의 요소회로 이상 증세의 치료법 개발은 계속해서 발전하고 있으며, 이 최초의 유전자 변환 세균요법에 대한 FDA의 승인 프로세스에 모든 이목이 집중되고 있다.

FDA는 세균요법을「생바이오 제품」이라는 새로운 분류 안에서 규제한다는 규칙을 공표했다. 일부 백신을 제외한 다른 의약품과는 달리, 이 새로운 요법에는 증식 시에 변이할 가능성이 있는 새로운 생물이 사용된다. 그렇기 때문에 FDA는 치료용의 미생물이 제조 배합에 의해 변하지 않는다는 보증을 요구하고 있다. 또한, 이 미생물들이 환경 속에서는 자력으로 생존하지 못한다는 것을 증명하도록 요구하고 있다. 「신로직이 규제당국에 어떻게 다뤄질 지 우리 모드가 주목하고 있다」라고 헤이스티 씨는 말한다.

질병을 발견하듯 새롭게 만들어진 세포(인체 안에서 새로운 화합물을 만드는 것이 아닌)에 대한 FDA의 심사 프로세스는 치료용의 개변세포에 대한 것 보다 신속하게 진행되어, 저 비용으로 해결될 가능성이 높다. 신흥의 합성 생물학 프로젝트의 대부분이 질병을 초기단계에서 진단할 수 있게 세포를 개변시키는 것을 목표로 하고 있다.

살아있는 진단장치는 저렴하며 보다 고감도의 진단법이 될 가능성이 있다고 하버드 대학 시스템생물학과의 창설멤버인 Palmeka Silver 씨는 말한다. 「그 새로운 회로에는 모든 가능성을 만들어 낸 수 있는 파워가 잠재하고 있다」.

 -- 끝 --